医药魔方上市了吗的数据信息数据丰富吗?

文章来源:医药魔方Med

以EGFR-TKI和免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的新型抗肿瘤药物,在晚期NSCLC中取得了巨大成功后,将探索推进至围手术期治疗。其中,ADAURA研究以其惊艳的数据,点燃了TKI在NSCLC辅助治疗中的热情,并于2020年9月在顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表研究结果。然而,ADAURA研究真的那么“完美”吗?

ADAURA研究是一项双盲、III期临床试验,共纳入682名IB~IIIA期、EGFR突变阳性、肿瘤完全切除术后的NSCLC患者,按1:1随机分为两组,分别接受奥希替尼或安慰剂3年。主要终点是II~IIIA期患者的DFS;次要终点包括全人群(IB~IIIA)的DFS、OS和安全性。

结果显示,24个月时,II~IIIA期NSCLC患者中,奥希替尼组和安慰剂组的DFS率分别为90%和44%(HR=0.17,P<0.001)。全人群中,奥希替尼组和安慰剂组的DFS率分别是89%和52%(HR=0.20,P<0.001)。OS数据尚未达到。

基于此结果,奥希替尼被美国FDA和NMPA批准用于EGFR突变的NSCLC术后辅助治疗,是首个成功纳入NCCN指南推荐的NSCLC辅助靶向治疗药物。

然而,在ADAURA研究结果公布后,也陆续有不同的观点出现,讨论点集中在两点:1、DFS是否能转化为OS获益?2、可能存在的过度治疗。

讨论点1:仅改善DFS就够了吗?

合理的辅助治疗可以改善早期NSCLC患者的长期生存。通过几项前瞻性随机试验,并显示出OS获益后,化疗成为II~IIIA期NSCLC辅助治疗的标准方案。ADAURA研究中使用了DFS作为主要终点,部分原因来自于乳腺癌临床试验中使用DFS作为疗效评估指标的先例。

但是,DFS不应成为一种标准指标,尤其是治疗包含了具有临床意义的不良反应和成本。与晚期疾病相比,辅助治疗的治疗负担更高,不良反应明确,而潜在的生存获益需等待长期评估。术后长期给与靶向治疗,取得DFS的显著阳性结果并不令人惊讶。但是,它未能回答一个关键性问题:奥希替尼辅助治疗的OS vs 复发后再给与奥希替尼的OS?

CTONG ADJUVANT研究(吉非替尼 vs 化疗)、OPTIMAL研究(厄洛替尼 vs 化疗)中,尽管替代终点有显著获益,最终均未转化为OS获益。因此,ADAURA研究DFS的显著获益并不能代表OS获益。

讨论点2:纳入人群的特征

值得注意的是,随机分组前,并未要求患者必须接受过辅助化疗,实际上有45%的入组患者未接受过辅助化疗。此外,对于已切除IIIA期N2淋巴结阳性的患者,需未接受过辅助放疗,尽管已有证据显示辅助放疗能让这部分患者获益。准确的肿瘤分期细节还未公布,如果未进行规范的纵膈分期、正电子发射断层扫描(PET)和电子计算机断层扫描(CT),可能高复发率会伴随而来。

讨论点3:潜在的过度治疗

评估该研究的长期获益需要3年,提示奥希替尼可能只是抑制而不是治愈患者。此外,长期使用奥希替尼可能会导致获得性耐药,并影响总生存期。要回答这个问题,还是需要比较:奥希替尼辅助治疗 vs 复发后接受奥希替尼治疗。

我们还需考虑这一策略的社会经济成本。在美国,每位患者每年的治疗费用将超过20万美元,这是一种经济负担,尤其在复发风险较低的患者(例如:IB期)。亚组分析显示,这部分患者的HR相对没有那么显著(DFS HR=0.50),这些患者中的大多数已经治愈,过度治疗的社会代价是高昂的。当然,讨论经济成本效应的前提是,ADAURA研究需显示出明确统计学意义的OS获益。

ADAURA研究目前尚没有提供给我们期望看到的数据。临床试验旨在真正解决临床的关键问题。或者,也可以把这个责任推给参与临床试验设计的药企,是实现销售的最大化,而不是我们希望的帮助患者。

奥希替尼销售数据. 数据来自:医药魔方NextPharma数据库

写在最后:靶向药物方面,除了ADAURA研究,阿美替尼、埃克替尼、阿来替尼都在进行NSCLC的辅助治疗研究。ICIs方面,1月10日默沙东宣布Keynote-091研究(帕博利珠单抗作为IB~IIIA期NSCLC的术后辅助治疗)达到DFS的主要终点。纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、卡那奴单抗也均在进行辅助治疗的临床研究。JAMA Oncology这篇文章中提出的讨论点,可能对它们来说也同样适用。

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