福建医科大学基础临床；――恶性肿瘤靶向分子治疗；4.抗EGFR靶向药物作用机制；靶向药物EGFR相关作用机制；早期关于作用机制的研究主要集中在EGFR表达及其；Cappuzzo及Han研究发现,吉非替尼对p-；靶向药物EGFR以外作用机制；Suzuki研究显示,吉非替尼的作用与癌基因K-；Karashima发现,西妥昔单抗治疗后,IL-；上述研究均未能从根本
福建医科大学基础临床
――恶性肿瘤靶向分子治疗
4.抗EGFR靶向药物作用机制
靶向药物EGFR相关作用机制
早期关于作用机制的研究主要集中在EGFR表达及其下游信号通路方面。
Cappuzzo 及Han研究发现,吉非替尼对p-AKT阳性、p-ERK阴性的肿瘤疗效最好;而对p-AKT阴性、p-ERK阳性者无效。对吉非替尼较为敏感的患者,如女性、无吸烟史者及细支气管肺泡癌患者等,p-AKT阳性率显著升高。而EGFR靶向药物的敏感性与EGFR和磷酸化表皮生长因子受体(p- EGFR)的表达水平无关。
靶向药物EGFR以外作用机制
Suzuki 研究显示,吉非替尼的作用与癌基因K-ras 的突变状态无相关性,但可能通过上调P27KIP1和P21CIP/WAF1的表达产生细胞G1期阻滞作用。
Karashima发现,西妥昔单抗治疗后,IL-8 mRNA水平下调,且与微血管密度降低相关;其还可通过抑制MMP-9表达来抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。
上述研究均未能从根本上解释EGFR靶向药物的作用机制。
靶向药物的作用与EGFR突变有关
EGFR类药物很多，也成为表皮生长因子受体拮抗剂。
一般分为作用于胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂和作用于胞外的单克隆抗体
前者上市的主要有吉非替尼（非小细胞肺癌、胰腺癌）、厄洛替尼（非小细胞肺癌、胰腺癌）和拉帕替尼（乳腺癌）
后者主要有西妥昔单抗（头颈癌、结直肠癌）和曲妥珠单抗（乳腺癌）
2004 年罗氏公司开发的埃罗替尼 （erlotinib） 同属表皮生 长因子受体 （EGFR） 酪氨酸基酶阻断剂， 能明显抑制 EGFR 跨膜细胞表面受体上酪氨酸激酶的自身磷酸化， 从而阻止 细胞增殖， 促进凋亡。同时对肿瘤新生血管生成也有抑制 作用。EGFR 在许多肿瘤中的过表达和 （或） 突变， 借助信 号转导至细胞生长失控和恶性化， 促进新生血管生成， 与 肿瘤的侵袭和转移、 肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。对 伴有 EGFR 的 19 外显子突变或 21 外显子缺失的肺腺癌， 吉 非替尼的疗效优于联合化疗， 且安全性更好［8］。
靶向EGFR药物主要有两类:一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),主要包括吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033;另一类是作用于受体
胞外区的单克隆抗体(MAb),包括西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD 72000等。
临床研究发现,EGFR靶向药物单药治疗有效率约为20%,但与单纯化疗相比,将TKI类药物与细胞毒类药物联合应用并不能显著改善有效率和生存期;而MAb 类药物西妥昔单抗与伊立替康的联合疗效明显优于单药治疗,有效率分别为22.9%和10.8%(P=0.007),疾病进展时间(TTP)分别为4.1个月和1.5个月(P&0.001)。
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――基础学子
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　分子靶向抗肿瘤药研究进展摘要:癌症的现代治疗手段之一是靶向药物治疗。与传统的...西妥昔单抗发挥作用主要通过以下几个机制: 阻碍 EGFR 的配体与其结合 ; 抑制... 　美国克利夫兰癌症研究中心以靶向抗肿瘤高通量药物筛选平台为基础,基于肺癌、肝癌、...EGFR 通路的同时,采用多肿瘤信号作用于细胞核内的不同靶 点,同时把 EGFR\NFkB... 　(TKI),可同时作用于肿瘤细胞 EGFR、VEGFR 和 RET 酪氨酸激酶,还可选择性 的...作用机制:类似雷帕霉素靶向抑制 mTOR 活性,表现出免疫抑制剂和抗血管生 成特性... 　EGFR 单克隆抗体改善部分进展期非小细胞肺癌预后 癌免疫治疗中单抗的作用机制如图...这些研究结果将为未来 5%高表达 FGFR 的胃癌人群应用 FGFR 为靶点的 靶向药物... 　分子靶向药物近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从...抗 HER-2 的单抗,如赫赛汀(Trastuzumab, Herceptin);抗 EGFR 的单抗,如 ... 　肝毒性 乳腺癌靶向药 拉帕替 尼 作用靶点 治疗疾病 不良反应 上市时间和价格 ...EGFRI抗肿瘤靶向药物皮肤... 暂无评价 4页 ¥2.00
部分靶向药物-对应靶点... 　部分靶向药物的作用机制 分类作用于细胞膜分化相 关抗原的抗肿瘤单克 隆抗体 B...EGFR酪氨酸激酶抑制剂,可以通过与EGFR的ATP结合位点上的三磷酸腺苷竞争, 阻断酪... 　13种常见的肿瘤抗体靶向药物_临床医学_医药卫生_专业...(爱必妥) 靶点:EGFR 肿瘤类型:结直肠癌、头颈部...之前未接受过抗 HER2 治疗或化疗,联合曲 妥珠单抗... 　靶向药AZD9291的说明_药学_医药卫生_专业资料。...首先,新药有抗 EGFR 突变和 T790M 点突变活性。...副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理...白玉贤教授：EGFR 靶向药物治疗胃肠道肿瘤的新进展
作者：丁香园通讯员&&
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哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤 刘 磊 韩 宇白玉贤教授
胃癌与结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，大多数患者发现时已属晚期。化疗是晚期胃肠道肿瘤的主要治疗手段，但是一线方案治疗晚期结直肠癌的有效率仅为30%～40%，中位生存期仅为15～18 个月[1, 2]，二线以上方案的有效率则更低。且化疗的3、4级毒副反应较为常见，降低了患者的生活质量[3]。建立在分子生物学基础上的靶向治疗，以其有效低毒的特点成为近年的研究热点，并在胃肠道肿瘤的治疗中获得了实质性的疗效，其中靶向表皮生长因子受体的治疗备受关注。
一、 表皮生长因子受体
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3 和HER4。EGFR 与其配体(EGF、TGFα、HB - EGF、amphiregulin、betacellulin)结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB 家族其它成员形成的异源二聚体。受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活化，TK 磷酸化使信号下传[4]。从而，激活其下游的3 条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)、JAK 和STAT通路。3 条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。靶向EGFR 的药物，通过阻断信号传导，来达到治疗目的[5, 6]。
二、 EGFR 与胃肠道肿瘤
EGFR存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非小细胞肺癌等，其中在结直肠癌的阳性表达率为25%～77%[7]，在胃癌的阳性表达率为38%～51.5%．这种异常表达与肿瘤细胞的增殖、新生血管形成、侵袭、转移及抗凋亡等有关，过度表达的EGFR 常常预示着无病生存期和总生存期下降、复发及远处转移的风险增加[8]。同时表达EGFR 及其配体TGF2α 的胃癌预后差，5 年生存率只有12% ，而EGFR及TGF2α 表达水平正常或者只有某一过度表达的胃癌，5 年生存率则有45%和36%[9]。Radinsky 等[10]检测了大肠癌手术后标本的EGFR 表达情况，发现晚期大肠癌(Dukes’D 期、肝转移) 的EGFR mRNA 的水平是早期病变的10～20 倍。
三、 靶向EGFR的药物分类
根据药物的作用靶点和性质，可将靶向EFGR 药物分为两类: 一类是单克隆抗体(Cetuximab，ABX-EGF， EMD 72000等)，通过识别受体的胞外区，竞争与配体结合，干扰EGFR的自身磷酸化及阻碍细胞表面EGFR 二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；另一类是小分子的化合物(IRESSA，Erlotinib，EKB2569 等)，能进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰ATP结合，抑制酪氨酸的活性阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导 [11, 12]。虽然两类药物的作用部位不同，但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，最终产生相似的效果，即阻滞细胞在G1期、促进凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵袭和转移，从而起到治疗作用[13] 。
四、 目前用于治疗胃肠道肿瘤的靶向EGFR 药物
(一) Cetuximab
Cetuximab( 又名IMC- C225，Erbitux，西妥昔单抗)，也是目前唯一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌合抗EGFR 抗体，可竞争性地与EGFR结合[14]，抑制受体介导的多种生物活动。Cetuximab 可上调CDK抑制蛋白p21 和p27 表达，下调细胞周期蛋白D1 表达，使细胞停滞于G1 /G0 期[15] ，抑制肿瘤细胞增殖。同时Cetuximab 可下调凋亡抑制基因Bcl- 2 水平，上调促凋亡基因Bax 水平[16]，引起肿瘤细胞的凋亡。此外，Cetuximab 能减少缺氧诱导因子- 1-α (HIF- 1α) 的水平，从而发挥对VEGF 的调控，抑制新生血管内皮细胞增殖，阻断血管生成。Harding等实验研究表明，Cetuximab与受体结合后，造成抗体-受体复合物转移到细胞内，引起EGFR 表达的下调[17]。而临床证据也证实无论是单药还是联合化疗，在结直肠癌的治疗中均显示出较好的疗效，且联合化疗的疗效更优于单药。基于其良好的临床效果，2004 年被FDA 批准上市，与伊立替康联合应用治疗EGFR阳性，含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单药用于不能耐受伊立替康的EGFR 阳性晚期结直肠癌。Bond I临床试验共纳入329 例伊立替康治疗失败的结直肠癌，进行Cetuximab±伊立替康治疗结直肠癌的研究发现，联合组有效率明显高于单药组( 分别为22.9%，10.8%，P=0.007) ，联合组TTP 明显延长( 4.1 vs 1.5 月，P&0.001) ，中位生存期分别为8.6 个月和6.9 个月( P=0.48)[18]。同时还有试验证明Cetuximab对EGFR 阴性的结肠癌有效，Chung 等[19]发现16 例伊立替康耐药并且免疫组织化学( IHC) 证实EGFR 阴性的结肠癌患者接受Cetuximab( 2 例) 或联合伊立替康( 14 例) 治疗，结果4 例缓解。该试验结果提示IHC作为检测EGFR表达水平的方法有待进一步证实，同时，Cetuximab的作用机制仍需继续研究探索。也许Cetuximab除同EGFR受体结合外还与其他受体结合，从而产生未知的生物学效应。
(二) Gefitinib
吉非替尼(Gefitinib)是一种小分子化合物，能进入细胞内，抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化和EGF刺激的细胞增殖。其耐受性良好，常见的不良反应较轻，包括皮疹、腹泻、转氨酶升高、恶心等，偶尔有间质性肺炎(ILD)。许多研究证明Gefitinib 的疗效与EGFR 的突变呈正相关。Lynch 等[20]认为，突变的EGFR不但增强TK 对表皮生长因子的活性，也增加对IRESSA 的敏感性。肺癌患者中EGFR外显子18、19、21 的缺失突变的患者对Gefitinib 敏感。Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于2005 年3 月在中国获准上市。最近的一项临床前研究显示吉非替尼联合细胞毒性药物能够抑制该药物触发的EGF信号传导通路[21]。研究发现采用吉非替尼干扰伊立替康体内活性代谢物SN-38，能够抑制所有SN-38 触发的信号通路活化，而此信号通路的活化也可能是部分胃癌患者对伊立替康产生耐药的机制之一。因此，此临床前研究提示吉非替尼可能增强细胞毒性药物的抗肿瘤活性。Gefitinib 在胃肠道肿瘤的临床研究也取得了可喜的成绩，一项I-II期临床试验中，Gefitinib与5-FU/LV 联用治疗晚期结直肠癌的有效率为22% ，另一项I 期临床试验中Gefitinib 与Oxaliplatin/5-FU/LV联合治疗结直肠癌有效率为78% [22, 23]。在一项纳入75例晚期胃癌和胃食管连接部癌患者的解救治疗研究中，采用吉非替尼每天250 mg或500 mg 口服治疗，13 例患者的病情得到了控制，其中有一例患者达到了PR，最常见的药物相关不良反应为腹泻、皮疹和厌食[24]。
(三) Tarceva(erlotinib，OSI2774)
Tarceva 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。主要不良反应为皮肤痤疮样皮疹、腹泻、头痛、胆红素增高[25]。一项纳入30 例已转移的结直肠癌病人每日口服erlotinib(150mg/d) ，有效率为32%。Erlotinib 联合FOLFOX4 研究，7 例可评价病人中有3 例有效。而另一项研究分析了erlotinib、卡培他滨联合乐沙定的疗效，22 例患者中PR率为20%[26]。
(四) Lapatinib (GW572016)
Lapatinib 是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和erbB2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。一项研究探讨Lapatinib 单药一线治疗FOLF IR I/FOLFOX治疗失败的结肠癌患者，给药剂量为125 mg/d。入组86 例，仅1 例有效，Ⅲ度腹泻率为5%，Ⅲ度皮疹率为2%[27]。一项纳入67 名晚期实体瘤患者每天口服Lapatinib 500mg，有效率为34%[28]。
(五) ABX2EGF(panitunumab)
ABX2EGF 是完全人源化的抗体。ABX2EGF 对EGFR 具有高度的亲和力，在裸鼠移植瘤实验中可彻底根除移植的A431 细胞，而不需要辅以其他化疗药物. 一项Ⅱ期研究入组了148 例经5 - FU，CPT - 11或乐沙定治疗失败的大肠癌病人，其中105例病人(A组) 的肿瘤EGFR 高表达，43 例病人(B组) EGFR 弱表达。结果15 例病人 PR ( 12例A组和3 例B组) ，54 例病人疗效评价为稳定( SD) (39例A组，15 例B组) 。而另一项研究分析了panitunumab联合IFL一线治疗，共入组19 例患者其中9例有效，中位PFS为9 个月[29]。
五、 靶向药物联合治疗的新模式
两种以上靶向药物的联合将成为新的研究热点。例如联合应用抗VEGF 受体抗体2DC101 和西妥昔单抗注射给胃癌的裸鼠移植模型，发现联合治疗能够有效地抑制肿瘤细胞的生长[30]。另外，将gefitinib和C225 联合可以提高疗效。IRESSA 和C225 虽然都是靶向EGFR 的药物，但各有不同特点。首先他们与EGFR 的不同位点相互作用，IRESSA 进入细胞内，与ATP 竞争特定结合位点，从而抑制酪氨酸激酶(TK)的活性，阻断信号转导；C225则作用于EGFR的胞外区，竞争性的抑制EGFR与其配体的结合，并发挥抗体介导的细胞毒效应，抑制细胞生长，诱导调亡。其次，二者的用药方式不同，IRESSA为口服给药，C225为静脉注射。还有，现有研究认为肿瘤组织EGFR发生基因突变的患者对IRESSA敏感，没有发生突变的患者可能表现为无效，而EGFR基因突变并不影响C225的疗效[31, 20]。这些设想还需要大量临床试验加以证实，同时，还需对靶向药物的作用机制进行深入的研究。Huang 等[32]进行了一项研究，发现两药联合作用于人肺癌移植瘤裸鼠时，对肿瘤的抑制作用明显优于单用任一种药物。Matar 等[33]针对磷癌和乳腺癌细胞的体内外实验又进一步证实了此结果。Fischel 等[34]的研究发现，对于头颈癌细胞株和外阴癌细胞株，联合应用C225 和IRESSA 可以通过促细胞调亡和抑制EGFR 信号转导来发挥协同抑制作用。
EGFR 靶向药物在胃肠道肿瘤的作用机制尚未完全阐明。而EGFR 抑制剂也存在耐药问题，所以如何克服原发与继发耐药，如何选择合适人群，如何设计最佳联合用药方案，如何降低不良反应仍是目前亟待解决的问题。此外，EGFR受体抑制剂与细胞毒性药物联合治疗胃肠道肿瘤还需更多的临床研究，靶向EGFR药物之间的联合，也是靶向治疗发展的一个方向，期待能在胃肠道肿瘤治疗上得到更好的疗效。
参考文献(略)
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&EGFR靶向药物：二代与一代孰强孰弱？LUX-Lung 7结果出炉
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　　 10月10日，全球首个头对头比较第二代EGFR靶向药物（阿法替尼）与第一代药物（吉非替尼）作为一线治疗方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的试验结果在ESMO2016正式公布。当天，《医学界》记者参加了新闻发布会并发送现场报道。
　　 作者：医学界ESMO报道记者 渝小苏
　　 来源：医学界肿瘤频道
　　在欧洲临床肿瘤学会（ESMO）2016大会上，来自韩国Samsung医学中心的Keunchil Park教授公布了LUX-Lung 7研究的结果。
　　该研究直接比较第二代EGFR靶向药物药物阿法替尼和第一代药物吉非替尼作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性（摘要#LBA43-口头报告）。
　　 图 来自韩国Samsung医学中心的Keunchil Park教授公布LUX-LUNG 7实验结果
初步分析结果：
无进展生存期（PFS）：
阿法替尼组中位无进展生存期11.0个月，吉非替尼组10.9个月，二者相比有显著差异（相对危险度 0.73；95%置信区间0.57~0.95；p=0.017）。在临床亚组（包括性别、年龄、人种和EGFR突变类型）中，阿法替尼组都达到了一致的PFS改善。PFS的改善随时间推移更加显著。治疗2年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的2倍以上（18个月后：27% 与 15%；24个月后：18% 与 8%）。
至治疗失败时间：
阿法替尼组13.7个月，吉非替尼组11.5个月，二者相比有显著差异（相对危险度 0.73；95% CI置信区间0.58~0.92；p=0.0073）。
客观缓解率（ORR）：
阿法替尼组为70%，吉非替尼组56%，二者相比有显著差异（p=0.0083）
总生存期（OS）（目前数据成熟度71%）：
阿法替尼治疗患者的中位生存期为27.9个月，吉非替尼组为24.5个月，未达到统计学意义（相对危险度 0.86；95% CI置信区间0.66~1.12；p=0.2580）。该结果在常见EGFR突变类型中都达到了一致。
不良事件及生活质量方面：
试验中观察到的不良事件（AE）与两种药物的已知安全特征相符，2组治疗相关停药事件发生率（6%）相同。Park教授在发布会上强调，研究已证明达到设定治疗标准的患者可进行阿法替尼剂量调整，同时 不会对疗效有明显影响。 在健康相关生活质量方面二者无显著差异。
　　在发布会上，Keunchil Park教授与英国Kent癌症中心的Riyaz Shah教授一同讨论了该研究结果。
　　Park教授认为，在LUX-Lung 7试验中有几个值得关注的亮点：试验的终点之一--至治疗失败时间长于无进展生存期（阿法替尼组：13.7个月Vs11.5个月），侧面说明阿法替尼具有较好的耐受度和安全性；此外，应用阿法替尼的患者出现副作用后可以调整治疗剂量，且不会对疗效有显著影响，该证据进一步增强了临床医生使用药物的信心。
　　此外，Park教授对总生存期曲线进行了探讨，指出尽管该试验中2组在总生存期方面未达到统计学差异，但原因可能是多方面的，尤其是2组在治疗失败后换用的药物和治疗方案可能有差距，因此还需要进一步的研究进行证实。
　　 图：主题讨论环节（左至右：主持人Jilly Carter；勃林格殷格翰全球高级副总裁J?rg Barth教授；英国Kent癌症中心Riyaz Shah教授；韩国Samsung医学中心Keunchil Park教授）
　　LUX-Lung 7联合首席研究者、来自西班牙马德里的Luis Paz-Ares教授评论到：“在LUX-Lung 7 研究中，我们观察到阿法替尼相比吉非替尼的死亡风险有所降低，中位总生存期延长了3.4个月。尽管总生存期未达到统计学意义。但阿法替尼能显著改善无进展生存期和至治疗失败时间，为两种治疗方法之间的差异提供了较强的支持证据。”
　　勃林格殷格翰副总裁兼全球肿瘤医学主管Mehdi Shahidi教授说，“我们相信，LUX-Lung 7研究数据的总体结果有助于在这些患者中更好地区分第二代与第一代EGFR靶向药物，并为阿法替尼添加更多的证据以巩固其独特的治疗获益。”
　　目前，阿法替尼已在70多个国家获批用于EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗。阿法替尼该适应证获批是基于LUX-Lung 3临床试验的证据，即与标准化疗相比，阿法替尼可显著延迟肿瘤生长。
　　另外，在LUX-Lung 3和6试验中还证明，与化疗相比，阿法替尼用于治疗最常见EGFR突变（del19）患者能够显著延长总生存期。基于LUX-Lung 8的研究结果，阿法替尼还在欧盟、美国和其他市场获批用于治疗在铂类化疗期间或之后发生疾病进展的肺晚期鳞状细胞癌（SqCC）患者。
　　此外，在发布会上，来自比利时KU Leuven大学的Eric Van Cutsem教授还公布了LUME-Colon1 III期临床试验的研究结果。该试验比较了三重血管激酶抑制剂--尼达尼布与单纯支持性治疗用于既往治疗失败或无法耐受的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。
　　 结果显示：
　　 1、无进展生存期（PFS）： 尼达尼布组的中位无进展生存期1.51个月，支持治疗组1.38个月，二者相比有显著差异（相对危险比0.58，p＜0.0001）
　　 2、总生存期（OS）： 尼达尼布组中位生存期6.44个月，支持治疗组6.05个月，二者相比无显著统计学差异（相对危险度1.01，p=0.8659）
　　 3、不良反应方面： 最常见的≥3度不良反应为肝酶升高（尼达尼布组16%，支持治疗组8%），乏力（尼达尼布组9%，支持治疗组6%）
　　因此，结果显示，对于既往治疗失败或不耐受的转移性结直肠癌患者，应用尼达尼布联合支持性治疗能够显著改善无进展生存期，但该研究并未显示出对总生存期的显著改善。
　　尼达尼布是新一代治疗癌症及特发性肺纤维化的口服药物，为三重血管激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体与纤维母细胞生长因子受体。目前，尼达尼布已经在欧洲获得批准，在一线化疗方案之后可与多西他赛联合用于成人局部进展、转移性或局部复发性非小细胞肺癌（腺癌）的治疗。
　　 图 来自比利时KU Leuven大学的Eric Van Cutsem教授介绍LUME-Colon 1结果
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在已经开发出的新型靶向治疗药物中，受益最大的癌症类型恐怕要算肺癌、白血病和恶性黑色素瘤了。肺癌的治疗已经进入了“半个体化”治疗的阶段，效果更好且副作用更小的靶向药物正在逐渐取代传统化疗药物成为一线药物。肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”。约85%肺癌病人都是“非小细胞肺癌”。现在这些病人或多或少都会做基因检测，来看看是否适用新型靶向药。而非小细胞肺癌中最常见，且有针对性靶向药物的突变就是“表皮生长因子受体”（EGFR）突变。
现在中国好一点的肿瘤医院都有能力进行EGFR突变检测。之所以推广这个检测，是因为临床上已经证实，如果癌症有EGFR突变，使用EGFR靶向药物比化疗要好很多。有一点我特别想强调的是：抗癌药物的比较，不仅仅是指病人肿瘤缩小速度和存活时间，同样重要的是生活质量。靶向药物和免疫治疗药物由于副作用较小，相对化疗来说，在提高病人生活质量上有巨大的优势。
正常EGFR基因对控制多种细胞生长不可或缺，从它的名字（表皮生长因子受体）就可以猜出，它对表皮生长非常重要，如果没有EGFR信号，我们皮肤受伤后就无法正常愈合。但在通常情况下，EGFR作用都是短期，且受到严密控制的，它在行使完功能后（比如促进伤口愈合），就会被关闭。基因越重要就越容易被癌细胞利用。在肺癌中，EGFR就不幸中招，由于种种原因产生突变，导致它不能被关闭，无休止地刺激细胞生长，最终导致癌症发生，乃至转移。
什么病人容易有EGFR突变？
在肺癌中，EGFR突变率和人种有直接关系，美国的研究发现白人中大概为20%，而亚裔中则是30%。但去年的一项最新研究，通过对1482个亚洲肺癌病人测序后发现，居然有高达51.4%的亚洲非小细胞肺癌病人有EGFR突变！
肺癌中有EGFR突变的主流人群是：亚裔，女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。当然这不是绝对的，只是说亚裔比其它族裔的比例高，女性比男性比例高，中青年比老年比例高，不吸烟的比吸烟的比例高，非小细胞腺癌比其它肺癌比例高。
中国不吸烟的中年妇女肺癌患者中为什么会有这么高的EGFR突变率是科学上的一个谜。有人猜测和中国妇女长期在厨房做饭吸入油烟有关；也有人觉得是人种遗传因素。不管如何，据估计，在中国人的肺癌患者中，高达40%左右都有EGFR突变！这算是不幸中的万幸，因为更多的中国人能从EGFR新药中获利。
第一代靶向药物能治疗哪些EGFR突变？
EGFR的突变并不是完全一样，而是有几十种亚型，但最主要是两种：第一种是L858R，也就是EGFR蛋白的第858个氨基酸从L突变成了R；第二种是“19号外显子缺失”，也就是EGFR蛋白中负责抑制它活性一部分被切掉了。这两种突变占到所有肺癌EGFR突变的90%，因此如果病人被诊断为EGFR突变肺癌，那多半就是这两种突变之一。大家拿到检测结果的时候，如果看到是EGFR突变，请留意一下是哪一类突变，因为如果不是这两大类突变，下面讲的靶向药物可能无效。但是万一是那10%中少见的突变（比如18号外显子或20号外显子突变），也不要绝望，有别的药物可以用。
如果病人确实被诊断为这两种主流EGFR突变，那就是使用第一代的EGFR靶向药物的最佳人选。最有名第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）。这两个药功能非常像，都对两种主要的EGFR突变有效。易瑞沙在中国用得多，很大原因是因为它在中国首先上市。目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。前面我提到了正常EGFR对表皮生长非常重要，因此EGFR药物使用后产生皮疹是预想得到的。这也不一定全是坏事，因为皮疹的出现是临床医生用来确认药物已经起效的最简单直接的标志。
国产药和进口药有差别么？
和多数抗癌药物一样，进口药比如易瑞沙和特罗凯都非常贵，每个月高达1万多人民币。因此中国政府和企业也一直努力开发自己的EGFR靶向药物。2011年浙江贝达药业开发的EGFR靶向药物凯美纳（埃克替尼）在中国上市，号称第一个中国自己做出来的小分子靶向抗癌药物。
对中国的病人来说，凯美纳的出现是100%的好事，第一，它比进口药便宜不少；第二，因为它不算完全原创，而是进口药的“近亲”，因此它的疗效和副作用都和进口药非常一致，这避免了很多临床风险。
出现抗药性了怎么办？
第一代的靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙，特罗凯还是凯美纳，多数病人都会在使用药物1到2年左右，出现抗药性，肿瘤可能开始反弹，这个时候怎么办呢？
每个病人对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的病人是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效。
于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿伐替尼（afatinib），它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T790M突变。可惜第二代药物在临床上的效果令人失望，主要原因是第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强，它抑制正常EGFR的能力也第一代药物更强，因此出现的副作用也更严重，这直接影响了对病人的给药剂量和频率。由于剂量比理想状态低，因此对肿瘤的抑制作用很有限。
失败是成功之母，药厂并没有放弃，因为我们在这个过程中意识到，要开发更好的EGFR靶向药物，必须要找到能抑制新的T790M突变，且不影响正常EGFR的抑制剂。明确目标后，大药厂的第三代EGFR的研发竞赛就轰轰烈烈地开始了。目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市，但有几个已经在3期临床实验，代表药物是Clovis公司的CO1686，阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816（药物上市前一般都只有代号，没有名字）。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的的肺癌病人有不错的疗效，同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能，皮疹和腹泻等副作用都大大减少，病人生活质量进一步提高。由于这些原因，第三代EGFR抑制剂应该今年会被FDA批准，用于对易瑞沙等药物产生抗性的病人。另外，由于第三代药物和第一代药物一样能够抑制主流EGFR突变（L858R和19号外显子缺失），从长远来看，第三代药物有可能会取代易瑞沙，成为治疗EGFR突变肺癌的一线药物。目前临床实验正在比较直接使用三代药物，和先使用一代药物再使用三代药物，哪种效果更好。
和20年前相比，格列卫，易瑞沙等抗癌靶向药物不仅明显延长了很多癌症病人的生命，同时由于副作用小，可以口服，极大改变了病人的生活质量。癌症很难治愈，因为它不断进化，不断对靶向药物产生抗药性，科学家都在很努力地理解这种进化，并试图找到它的弱点来开发新药物。虽然开发抗癌新药过程中有很多挫折，但整个领域明显是在进步的，新的靶向药物和免疫药物都给我们带来了很大的希望。如果你不幸得了癌症，请不要灰心，如果你对药物产生了抗性，也不要放弃，不仅因为乐观的心态是增强免疫系统对抗癌症的利器，同时，我们正在为之奋斗的下一个药物也许就能治好你！
（选自“健康不是闹着玩儿”微信公众号）
贾咏，博士毕业于美国马里兰大学，目前在某跨国药企主持最新第三代EGFR靶向药物的开发和临床实验。
菠萝，约翰霍普金斯公共卫生学院分子免疫学博士，现加州大学洛杉矶分校博士后，主要研究方向为艾滋病和基因免疫疗法。}