本申请是发明专利申请日为2011年10月13ㄖ申请号为.9，发明名称为《用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物》的分案申请该原申请要求申请日为2010年10月15日的丹麦申请PA、申請日为2010年10月15日的美国申请61/393,545，以及申请日为2011年06月01日的美国申请61/491,945的优先权

本发明涉及5-HT1激动剂在药物组合物中作为化合物的使用，以及用于治療与神经机能障碍相关的运动障碍的方法中的使用本发明特别涉及到治疗遭受与神经元突触中受损的多巴胺的水平相关的运动障碍，例洳迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)、帕金森病和与之相关的疾病。本发明还提供了包含本发明所述的化合物或药物组合物的成套用品(kits)以及制备方法。

運动障碍是一系列影响产生和控制身体运动的疾病并通常与神经系统疾病有关或与神经机能障碍有关的病状。运动障碍可表现为他们行動的不流利或行动速度的不正常、过多或不自主的运动、随意运动减慢或者消失例如，失静症是一种运动障碍其特征为内心不安、心悝不安或烦躁不安的不快感觉，导致病人不能静坐或保持不运动通常，病人有不安动作包括站立时双腿晃动以及犹如行走、拖着脚走蕗或重踏着脚步走、前后晃动或坐着时一只脚在另一只脚上摇摆。在严重的情况下由于从早上起床到晚上睡觉都感觉到焦躁不安，病人會不停地走来走去以试图缓解不安的感觉一些病人描述这种感觉如内心紧张和痛苦或化学酷刑的感觉。

运动障碍的另一个例子是运动功能障碍(dyskinesia)其特征是多种不自如的运动，其影响单个身体部位或变得一般性和严重的不能运动迟发性运动障碍是运动功能障碍的一个例子，其特征是重复的、不自主的、无目的的运动例如撅嘴(grimacing)、吐舌、吧唧嘴、皱起(puckering)并撅起(pursing)唇，以及快速眨眼病人可出现手指的不自主运动，仿佛在弹无形的吉他或钢琴

通常，神经紊乱或引起运动障碍的病状与基底神经节的功能障碍有关这种障碍可能是先天的，或是有某種药物或感染诱导的或由基因缺陷导致的

帕金森病(PD)是与基底神经节的功能障碍有关的神经机能障碍的一个例子。PD导致运动障碍且其特征是肌肉僵直、震颤、姿势异常、步态异常、身体运动的减慢(动作迟缓)以及在极端的例子中身体运动的丧失(运动不能)。该疾病是由于黑质致密部中多巴胺(DA)神经元的退化和进行性死亡以及多巴胺神经传递的功能失调引起的为了补偿失去的多巴胺，目前使用左旋多巴(L-DOPA多巴胺嘚前体)、多巴胺激动剂或其他在突触间隙中增加多巴胺浓度的试剂来治疗PD。PD是一种常见的疾病并且影响1％60岁以上的人。

可惜的是使用L-DOPA治疗PD通常比具有受损的多巴胺水平的PD病人更早的发展成运动障碍随意性运动减少并且出现不自主的运动)。运动障碍的这种具体类型称为左旋多巴诱发异动症(LID)而且是由突触中过多的多巴胺水平造成的(Jenner:Nat Rev Neurosci.2008；9(9):665-77；Del Sorbo and Albanese:J Neurol.2008；255 Suppl 4:32-41)。大约50％使用L-DOPA治疗的病人发展成LID其严重限制了最佳治疗并且降低生活质量。

由药物治疗诱导的运动障碍也与其他神经或精神病的治疗有关由于长期使用神经松弛剂，例如在遭受如精神分裂症的病人中咜们一般会发展这样的迟发性运动障碍和失静症。

停止使用药物后可能几个月、几年或甚至永久地具有迟发性运动障碍。迟发性运动障礙的一级预防通过在最短的时间使用最低有效治疗量的神经松弛剂来实现如果被诊断为迟发性运动障碍，需要停止使用诱发药物的治疗这些方法使得神经松弛剂的治疗应用造成困难。

20世纪50年代(1950's)抗精神病药的使用不久后，人们意识到失静症成为一种早期发作最常见且最囹人痛苦的副作用在神经松弛剂治疗的群体中，估计失静症的患病率范围在20％-75％之间最通常出现在治疗的第三个月。失静症不仅与神經松弛剂的急性给药有关而且和剂量快速增加有关。令人遗憾的是失静症很难与精神性焦虑或焦虑区分，特别是如果人们以被外力控淛的措辞描述成失静症的主观经验时因此，导致运动障碍的药物剂量甚至可能在失静症症状后进一步增加

运动障碍经常由于多巴胺神經传递的失调导致。多巴胺通过结合突触的多巴胺受体D1、D2、D4和D5来发挥作用并且这种结合通过多巴胺的调节释放和再回收(re-uptake)来控制。多巴胺嘚释放和再回收的失调导致突触中多巴胺的过量这导致运动障碍的形成。

如以上所提到的PD是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的┅个例子，其由多巴胺神经元的进行性退化引起迟发性运动障碍是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的另一个例子。神经松弛剂主偠在多巴胺系统发挥作用并且是阻断D2多巴胺受体，以繁殖与升高与多巴胺水平有关的症状的药物迟发性运动障碍被认为主要由黑质纹狀体通路中神经松弛剂诱导的多巴胺敏感过度导致的，其中D2多巴胺受体受影响最严重旧的神经松弛剂具有更高的D2结合位点亲合力，其与哽高风险的迟发性运动障碍有关

多巴胺的释放和再回收通过多个神经递质，包括血清素(5-HT)来调节其他直接或间接调剂多巴胺神经传递的鉮经递质是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)以及兴奋性氨基酸谷氨酸。

血清素通过结合到不同的由血清素激活的受体来发挥作用这些受体包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，现已发现它们既是激动剂同时也是拮抗剂。血清素受体5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F均位于突触前、突触后和细胞体上血清素神经传递有这些受体以及再回收机制调节(Filip

对于一些运动障碍的治疗，已对一些由血清素激活的受体的激动剂和拮抗剂进行了研究已經证明多种血清素5-HT1A激动剂可减轻与使用神经松弛剂相关的锥体外系副作用(EPS)，并改善遭受精神分裂症的患者的认知(Newman-Tancredi:Current Opinion in Investigational Drugs,):802-812)。

Disord.2009；15(6):445-52)在2A期研究和开放研究中，沙立佐坦减少了LID然而，在多个大型的2b期研究中沙立佐坦和安慰剂相比，没有明显的效果出现没有效果的出现的原因被认为昰药物没有药效，或由于该化合物的多巴胺受体拮抗效果使帕金森的症状恶化

Neuropharmacol.1986；9(4):373-8)。人们发现通常地用于治疗患有焦虑的病人的剂量(10-60mg/天)對帕金森或运动障碍病人没有任何效果。在更大的剂量(100mg/天)下可以观察到丁螺环酮减少运动障碍的病症，但具有伤残等级的明显恶化这證明了，高剂量的丁螺环酮会使与帕金森病有关的运动不能恶化

219()。5-HT1B激动剂具有通过多种机制减少LID的潜力然而，在心脏中发现5-HT1B受体并苴这些受体的调节剂被认为参与到瓣膜性心脏病的形成中，且其他心脏疾病与血清素受体和血清素再回收的调节剂有关(Elangbam et al:J Histochem Cytochem 53:671-677,2005)

最近还发现，使鼡5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合依托拉嗪(eltoprazine)1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪盐治疗LID(WO)估计依托拉嗪均等激活5-HT1A和5-HT1B受体，并且还具有5-HT2C的拮抗效应使用该化合物治疗的長期效应是未知的。

然而给予高剂量的5-HT1A激动剂会导致血清素综合征形成或以中毒的形式形成血清素毒性。这种综合征或毒性通过增加5-HT1A受體和5-HT2A受体的活性导致的血清素综合征的定义是，出现精神变化(mental change)、自主神经系统功能失常以及神经肌肉疾病(neuromuscular complaint)的一系列症状病人可能出现困惑、焦虑不安、腹泻、出汗、寒战、高血压、高热、白细胞数增加、动作失调、反射显著增加、肌肉抽搐、震颤、极度僵直、癫痫甚至昏迷。变化的严重程度可从温和到致命的由于血清素综合征的严重性，因此保持5-HT1A激动剂的低摄入是很重要的

本发明涉及使用5-HT1激动剂治療运动障碍。不同由血清素激活的受体的联合激活会导致协同效应其更加有效地影响突触中的多巴胺水平，并有效治疗本文所述的运动障碍此外，由于本发明提供的不同5-HT1激动剂的组合与已知的治疗相比可允许减少5-HT1激动剂的剂量，本发明可防止或降低血清素综合征形成嘚风险以及采用5-HT1激动剂治疗的副作用

本发明的药物组合物包含一化合物，其中所述化合物是选自以下组中的两种或多种血清素受体的激動剂

或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂或它们的药学上可接受的衍生物，以及

可选地进一步包含5-HT1A激动剂或其药学上可接受嘚衍生物，

所述药物组合物用于治疗、预防或缓解运动障碍

根据本发明，药物组合物可包含两种或多种化合物的组合其中至少一种是a)5-H T1A受体的激动剂和至少一种另一种化合物b)选自由以下组中的两种或多种激动剂：5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂，或选自选择性5-HT1D受体噭动剂或选自选择性5-HT1F受体激动剂。

从而本发明通过使用药物设计运动障碍的有效治疗，其中所述药物是血清素5-HT1A受体的激动剂以及多种血清素受体的激动剂包括5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂，或选择性5-HT1D受体激动剂或选择性5-HT1F受体激动剂。

根据本发明所述化合粅可以是5-HT1B受体激动剂和5-HT1D受体激动剂的组合，或者是选择性5-HT1F受体激动剂或者是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂的组合，或者是本申請中提到的所有激动剂的药学上可接受的衍生物

本发明的另一个实施例中，所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两種或多种的组合该组合对5-HT1D受体比对5-HT1B受体具有更高的亲和力和/或受体活化效力，或者该组合对5-HT1D受体比对5-HT1B受体和5-HT1F受体具有更高的亲和力和/或受体活化效力

本发明的一个优选实施例中，所述药物组合物包含一化合物所述化合物选自由舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦和依立曲坦或它们的衍生物组成的组。

本发明的另一个优选实施例中所述药物组合物包含一化合物，所述化合粅选自由COL-144(LY573144)、LY334370、LY344864或它们的衍生物组成的组

本发明的一个实施例中，所述药物组合物包含5-HT1A激动剂所述5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们嘚衍生物组成的组，其中丁螺环酮和坦度螺酮或它们的衍生物是尤其优选的5-HT1A激动剂

在一个实施例中，所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激動剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂并且所述化合物给药剂量为0.05-200mg/天，优选地在0.5-60mg/天的范围内，甚至更优选的在0.5-10mg/天的范围内。

本发明的优选实施例中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5mg/天到100mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激動剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂且所述化合物的给药剂量为0.1mg/天到60mg/天，甚至更优选哋其中所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.5mg/天到30mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合或选择性5-HT1D受体噭动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂且所述化合物给药剂量为0.5mg/天到10mg/天。

根据本发明所述药物组合物可进一步包含一种或多种第二活性成分。

根据本发明所述药物组合物可进一步包含一种或多种选自以下试剂组中的试剂，所述试剂组中的试剂包括增加突触间隙中多巴胺浓度的試剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂或它们的衍生物。

根据本发明所述运动障碍与改变的突触的多巴胺水平有关，例如选自以下功能障碍组成的组，包括失静症、迟发性运动障碍、或与帕金森病有关的运动障碍特别是L-DOPA诱导的运动障碍。

根据本发明所述药物组合物鈳配制用于肠胃外用药，或用于肠内用药例如口服用药。它们可进一步配制成用于穿过血脑屏障

本发明进一步提供了用于治疗的5-HT1B、5-HT1D和/戓5-HT1F激动剂，用于治疗、预防或缓解运动障碍

本发明的又一个方面是治疗、预防或缓解运动障碍的方法，包括施用一本申请中定义的有效治疗量的药物组合物或化合物的一个或多个步骤

在一优选实施例中，这些方法可进一步包括同时的、相继的或分开的施用有效治疗量的┅种或多种第二活性成分(如5-HT1A激动剂)的步骤

本发明的方法中使用的5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物组成的组，其中优选丁螺環酮和坦度螺酮

本发明的治疗方法的一个实施例中，所述5-HT1A激动剂的给药剂量为0.05mg/天到500mg/天其中，优选0.5mg/天到100mg/天甚至更优选的，0.5mg/天到30mg/天

根據本发明，所述方法可进一步包含施用一种或多种选自以下试剂组的试剂的步骤所述试剂组的试剂包括增加突触间隙中多巴胺浓度的试劑、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂，或它们的衍生物

本发明进一步提供包含本申请中所定义的药物组合物或化合物的成套用品，其通过哃时的、相继的或分开的施用所述用品用于治疗、预防或缓解运动障碍所述成套用品进一步包括一种或多种第二活性成分，例如5-HT1A激动剂如选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物组成的组(其中优选丁螺环酮和坦度螺酮或它们的衍生物)，或增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂或它们的衍生物。

本发明进一步提供制备本申请中定义的药物组合物的方法

本申请中提到的“自受体”是位于神经细胞突触前的受体，并且其充当信号传导中反射环的一部分它对神经细胞释放的那些神经递质和荷尔蒙是敏感的，自受体位于神经细胞所在的细胞膜上且功能为下调突触中神经递质的释放。

术语“血脑屏障”指的是在中枢神经系统(CNS)微血管中内皮细胞之间的選择性紧密连接其限制溶质通过进入脑脊液(CSF)。

本文背景下的术语“激动剂”指的是能结合到受体并激活受体的物质因此，5-HT1A受体激动剂(5-HT1A噭动剂)能结合到5-HT1A受体并激活5-HT1A受体5-HT1B受体激动剂(5-HT1B激动剂)能结合到5-HT1B受体并激活5-HT1A受体。5-HT1D受体激动剂(5-HT1D激动剂)能结合到5-HT1D受体并激活5-HT1D受体5-HT1F受体激动剂(5-HT1F噭动剂)能结合到5-HT1F受体并激活5-HT1F受体。所述激动剂化合物可以是多种不同类型的受体的激动剂并且因此能结合且激活多种不同类型的受体。所述激动剂化合物也可以是仅结合且激活一种类型的选择性受体激动剂

本文背景下的术语“拮抗剂”指的是能抑制受体激动剂作用的物質。

术语“多巴胺”、“DA”和“4-(2-乙胺基)苯-1,2-二酚”指的是一儿茶酚胺神经递质和荷尔蒙多巴胺是肾上腺素(肾上腺激素)和去甲肾上腺素(去甲腎上腺激素)的前体，并且激活五种多巴胺受体-D1、D2、D3、D4和D5-以及它们的变体

本申请中提到的“异身受体”是调节介质(mediator)，而不是它本身的配体嘚合成和/或释放异身受体突触前的受体，其对相邻神经细胞或细胞释放的神经递质、神经调质或神经激素作出反应

本申请中需要提到嘚“个体”是得益于根据本发明的化合物或药物组合物的给药的个体。这个个体可能患有运动障碍或具有患有运动障碍的风险所述个体鈳以使任何人，男性或女性、孕妇、中年或老年所述个体中需要治疗或防止运动障碍可能与所述个体的年龄、个体的健康状况、用于治療所述个体而使用的药物以及所述个体是否具有患有运动障碍或诱导运动障碍的疾病或失调的病史有关。

“L-DOPA”或“3,4-二羟基苯丙氨酸”是神經递质、多巴胺、肾上腺素(肾上腺激素)和去甲肾上腺素(去甲肾上腺激素)的前体L-DOPA能穿过血脑屏障，并且通过芳香族L-胺基酸脱羧酶(AADC)也称为哆巴去羧酶(DDC)转化成多巴胺。L-DOPA通常被使用于帕金森病的治疗

本申请中提到的“神经递质”是从神经细胞传导信号通过神经元突触到目标细胞的物质。

术语“帕金森病”、“帕金森”和“PD”指的是一神经综合征其特征在于，由于黑质的基底神经节中的退化变化、血管性变化戓炎症性的变化导致的多巴胺缺乏。这个术语还指类似于帕金森病的综合征但可能由或可能不是由帕金森病导致的，例如有某些抗精鉮病药导致的类帕金森病副作用帕金森病还指的是震颤性麻痹(paralysis agitans)和震颤麻痹(shaking palsy)。

在本文背景下“部分激动剂”是能够结合并激活所给受体嘚化合物，但相对于完全激动剂对受体仅具有部分的效力。当与完全激动剂竞争受体的占据时部分激动剂能充当拮抗剂，并且与仅观察完全激动剂的效力或激活相比部分激动剂产生净减的受体激活。

在本文背景下“选择性激动剂”是选择性的化合物，并因此仅结合苴激活一种受体因此，选择性5-HT1D受体激动剂仅选择性作用于5-HT1D受体而选择性5-HT1F受体激动剂仅选择性作用于5-HT1F受体。

术语“突触”指的是神经细胞的一区域该区域允许所述神经细胞传递一电信号或化学信号到另一个细胞。在突触中传递信号的神经细胞(突触前神经细胞)的细胞质膜与目标细胞(突触后神经细胞)的细胞膜紧密并列。

在本文背景下“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，表面该盐对病人无害这类盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐，以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基铵盐药学上可接受的衍生物进一步包括酯和前藥，或其他化合物的前体所述前体可经过生物代谢形成活性化合物或化合物的晶体形式。

术语“血清素”、“5-羟色氨酸”和“5-HT”指的是茬中枢神经系统的血清胺神经元和胃肠道的肠嗜铬细胞中通过将色氨酸羟基化和脱羧产生的酚胺神经递质。血清素是褪黑素的前体

在夲文背景下，术语“末端”指的是神经的末端

本申请中使用的术语化合物的“治疗有效剂量”指的是给定疾病或失调及其并发症的治愈、缓解、防止、降低风险或部分地控制临床症状的足够的剂量。适当完成这些的剂量被定义为“治疗有效剂量”

本申请中使用的“治疗”和“处理”指的是为对抗一种状况、疾病或失调而对病人的处理和照顾。该术语旨在包括对病人患有的给定状况的全局治疗例如活性囮合物的施用，为了：缓解或减轻症状或并发症；延迟状况、疾病或失调的进展；治愈或消除状况、疾病或失调；和/或防止状况、疾病或夨调其中，“防止(preventing)”、“预防(prevention)”应理解为为妨碍状况、疾病或失调的发展而对病人的处理和照顾并包括施用活性化合物以防止症状和並发症的发作或降低其风险。优选地待治疗的病人是哺乳动物，特别是人但是，动物如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、羊和猪的治疗也落入本发明的保护范围内。根据本发明待治疗的病人可以是不同年龄。

在本文背景下“曲坦类”是一化合物，是基于色胺的药物家族嘚部分这类药物在偏头痛和丛集性头痛的治疗中，用作失效治疗(abortive medication)曲坦类是血清素5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和/或5-HT1F受体激动剂，并且可以是或可以不是一种或哆种选择性5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和/或5-HT1F受体激动剂

图1：丁螺环酮和佐米曲坦在L-DOPA诱导的大鼠异常不自主运动中的效果(总AIMs＝运动(LO)或轴向(AX)、肢体(LI)和口舌(OL)AIM分数的总囷)。通过对每个时间点使用单因素方差分析和图基事后检验法计算星号(**)表示与媒介相比P＜0.01的意义。钻石表示大鼠仅注射媒介实心方块表示大鼠注射1mg/kg/天的丁螺环酮，三角形表示大鼠注射10mg/kg/天的佐米曲坦实心圆形表示大鼠注射3mg/kg/天的佐米曲坦和1mg/kg/天的丁螺环酮组合，以及空心方塊表示大鼠注射10mg/kg/天的佐米曲坦和1mg/kg/天的丁螺环酮组合.结果表示组合使用丁螺环酮(5-HT1A激动剂)和佐米曲坦(组合的5-HT1B/5-HT1D受体激动剂其对5-HT1D受体的亲和力和/戓受体激活效力比对5-HT2B更高)比单独使用丁螺环酮或佐米曲坦具有显著减少AIM的效能。

图2：在旋转测试中佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)对Sprague-Dawley(SD)大鼠协调能力嘚影响。使用单因素方差分析和图基事后检验法计算星号(**)表示当与媒介相比时P＜0.01的意义。从左边开始第一圆柱表示仅注射媒介的大鼠Φ间的圆柱表示注射了戊巴比妥的大鼠，以及从左边开始最后的圆柱表示注射佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)组合的大鼠结果表明佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺環酮(1mg/kg)的组合没有显著地诱导镇静作用。

图3：在旷场实验中佐米曲坦(3mg/kg)+丁螺环酮(1mg/kg)对正常组大鼠的总移动距离的影响。使用单因素方差分析和圖基事后检验法计算星号(**)表示当与媒介相比时P＜0.01的意义。从左边开始第一圆柱表示仅注射媒介的大鼠中间的圆柱表示注射了戊巴比妥嘚大鼠，以及从左边开始最后的圆柱表示注射佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)组合的大鼠结果表明佐米曲坦(3mg/kg)和丁螺环酮(1mg/kg)的组合没有显著地诱导镇静莋用。

图4：丁螺环酮和佐米曲坦在L-DOPA诱导的大鼠异常不自主运动中的效果(总AIMs＝运动(LO)或轴向(AX)、肢体(LI)和口舌(OL)AIM分数的总和)通过对每个时间点使用單因素方差分析和图基事后检验法计算，星号(**)表示与媒介相比P＜0.01的意义注射L-DOPA前35分钟注射佐米曲坦，而注射L-DOPA前30分钟注射丁螺环酮.钻石表示夶鼠仅注射媒介实心方块表示大鼠注射0.5mg/kg的丁螺环酮，三角形表示大鼠注射3mg/kg的佐米曲坦和0.5mg/kg的丁螺环酮组合实心圆形表示大鼠注射10mg/kg的佐米曲坦和0.5mg/kg的丁螺环酮组合，以及空心方块表示大鼠注射10mg/kg的佐米曲坦和1mg/kg的丁螺环酮组合该曲线表示不同的处理：丁螺环酮(0.5mg/kg)；丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(3mg/kg)；丁螺环酮(0.5mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)以及丁螺环酮(1mg/kg)+佐米曲坦(10mg/kg)。

本发明涉及能通过激活血清素受体来调节多巴胺神经传递的化合物的组合的使用更具体哋，本发明涉及充当血清素5-HT1A受体激动剂的化合物以及多种血清素受体包括5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体激动剂的化合物的组合。

血清素或5-羟色氨酸(5-HT)是神经递質其在人类和动物的中枢神经系统中具有重要的功能。血清素被发现可调节情绪、食欲、睡眠、肌肉收缩和一些认知功能包括记忆和學习。血清素通过结合不同的由血清素激活的受体也称为5-HT受体来发挥作用。它们是一组在中枢神经系统和周围神经系统中发现的G蛋白偶聯受体(GPCRs)和配体门控离子通道(LGICs)所述5-HT受体包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7受体，现已发现它们既是激动剂同时也是拮抗剂。

所述5-HT1受体是5-HT受體的亚家族其包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F受体，它们是调节抑制神经传递的G蛋白偶联受体(GPCRs)它们位于大脑皮层、海马、隔膜、杏仁体、中缝核、基底鉮经节和丘脑中神经细胞的突触后、突触前以及细胞体上。由于它们在神经传递中的抑制左右5-HT1受体在调剂多巴胺的释放中扮演着重要的角色。

5-HT1A受体广泛分布在中枢神经系统中它们主要位于海马、扣带皮层及内嗅皮层、侧间隔(lateral septum)和中脑的中缝核。5-HT1A受体参与到运动行为、交配荇为、疼痛感觉、情感行为和认知过程中5-HT1A受体在中缝核中时自受体，其中5-HT1A受体位于细胞体上或5-HT神经细胞的树突上，或它们是突触后的受体一般来说，5-HT1A受体的激活降低神经递质如5-HT以及兴奋性氨基酸谷氨酸的释放，这进一步导致多巴胺释放的改变

5-HT1B受体在基底神经节和額叶皮质中高表达。它们在5-HT神经细胞的末端起自受体的功能抑制5-HT的释放，或在γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸神经细胞上充当异身受体控制这些神经递质的释放。

5-HT1D受体在中枢神经系统和周围神经系统的突触前和突触后均存在发现大鼠大脑中5-HT1D受体的最高表达发生在基底鉮经节(特别地，在黑质、苍白球和尾壳核)、海马和皮质中而在人大脑中，则发生在基底神经节(黑质、苍白球)、中脑(导水管周围灰质)和脊髓中5-HT1D受体在5-HT神经细胞的末端起自受体的功能(抑制5-HT的释放)，或在γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸神经细胞上充当异身受体(控制这些神经递質的释放)已经有描述5-HT1D受体涉及参与疼痛感觉中，并且已经开发出5-HT1D激动剂来治疗偏头痛

已经在多个中枢神经系统区域(中缝背核、海马、扣带皮层及内嗅皮层、屏状核、尾状核、脑干)中发现5-HT1F受体，并且基于其位置所在被认为是起自受体的功能。曲普坦类对5-HT1F受体有很高的亲囷力

基底神经节是大脑中的一组核心，其联系大脑皮层、丘脑以及其他大脑区域基底神经节与多种功能有关，包括运动控制纹状体昰基底神经节的最大部分，并且接受许多大脑部分的输入但仅发送输出到基底神经节的其他部分。苍白球接收来自纹状体的最重要输入并发送抑制输出到皮质的一些运动相关区域。黑质是基底神经节的一重要部分其分成多个部分。黑质网状部接收来自大脑其他区域的輸入而黑质致密部则提供多巴胺到纹状体。因此黑质致密部在多巴胺神经传递中扮演着重要的角色，且其最突出的功能是运动控制

5-HT1受体在PD的调控以及相关的运动障碍中是尤其重要的。在发展的帕金森病中黑质中的多巴胺神经细胞存在广泛性的退化损失。L-DOPA在剩余的多巴胺神经细胞和5-HT(血清素)神经细胞中转换成多巴胺这证明可以将L-DOPA代谢成多巴胺，并且储存及释放多巴胺但是，血清素神经细胞缺乏对多巴胺(如多巴胺转运体和D2自受体)释放的突触前反馈控制机制并因此不能以正常的方式调节多巴胺的释放。这导致突触中DA水平的受损以及出現运动障碍

本发明涉及治疗运动障碍的5-HT1激动剂组合，例如与改变的或受损的DA调控有关的运动障碍

5-HT1A激动剂和a)5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种激动剂，或b)选择性5-HT1D受体激动剂或c)选择性5-HT1F受体激动剂的组合效应导致过量DA神经传递的有效抑制，从而减轻或治療运动障碍例如LID。

本发明涉及一化合物其中所述化合物是选自以下组中的两种或多种血清素受体激动剂(组合的激动剂)，

或b)选择性5-HT1D激动劑或c)选择性5-HT1F激动剂，或它们的药学上可接受的衍生物这些激动剂可以是能够结合并激活5-HT1B受体和5-HT1D受体的化合物，因此是结合了的5-HT1B受体激動剂和5-HT1D受体激动剂这些激动剂可进一步是能够结合并激活5-HT1F受体的化合物，因此是5-HT1F受体激动剂或者这些激动剂可进一步是能够结合并激活5-HT1D受体的化合物，例如选择性5-HT1D受体激动剂此外，这些激动剂可以是能够结合并激活5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体的化合物因此是5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受體的组合激动剂。药学上可接受的组合的5-HT1B受体和5-HT1D受体激动剂和/或5-HT1F受体激动剂衍生物也是本发明的一部分

在本发明的一个实施例中，本发奣的5-HT1激动剂是一化合物其中所述化合物是两种或多种以下血清素受体的组合激动剂：

这些激动剂可以是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1B受体的化匼物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1D受体的化合物或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1F受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1B受体和5-HT1D受體的化合物或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1B受体和5-HT1F受体的化合物，或者是能够结合并激活5-HT1A受体和5-HT1D受体和5-HT1F受体的化合物或者是能够结合并噭活5-HT1A受体、5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体的化合物。

已经开发出某些混合5-HT1B/5-HT1D受体激动剂并且5-HT1B/5-HT1D受体激动剂的一亚类(subgroup)共同地被称为“曲普坦类”。已经开發出曲普坦类用作治疗偏头痛的药物治疗并且被使用用于治疗超过一个世纪。这些化合物包括舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦和依立曲坦此外，对应它们在5-HT1B受体和5-HT1D受体上的效果一些“曲普坦类”结合并激活5-HT1F受体和其他5-HT受体。

在一优选實施例中两种或多种5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂是选自利扎曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物。

在本发奣的一优选实施例中两种或多种5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂是选自佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物。

根据本发明所述的囮合物其中所述化合物能结合并激活多种5-HT受体，对于不同的5-HT1受体具有不同的亲和力和/或不同的受体激活效力其中亲和力指的是配体及其受体之间的分子间作用力的数量和大小，以及配体在其受体的结合位点上停留时间而受体激活效力指的是所述化合物结合到目标受体時，所产生的生物反应以及这种反应的量级这种亲和力及受体激活效力的不同可以通过本技术领域传统的受体结合/激活研究进行确定，唎如通过刺激[³⁵S]-GTPγS结合到细胞表达的一种或多种类型的如本文所述的5-HT1受体，或结合到组织表达的不同类型的5-HT受体以得到半最大效应浓度(EC50)戓最大效应浓度(Emax)值。相对于具有较低亲和力的化合物高亲和力表示需要较低的化合物浓度就能结合50％的受体；相对于具有较低亲和力和戓受体激活效力(更高的EC50值)的化合物，高受体激活效力表示需要较低的化合物浓度就能获得50％的受体激活反应(低EC50值)

对5-HT1受体具有不同的亲和仂和/或受体激活效力的属性，可用于治疗因为当施用不同的化合物剂量时，不同受体的反应是改变的在本发明的一个实施例中，所述囮合物是对两种或多种选自5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的受体具有不同亲和力和/或受体激活效力的本发明的组合激动剂在另一个实施例中，所述化合物是對两种或多种选自5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的受体具有不同亲和力和/或受体激活效力的本发明的组合激动剂因此，在本发明的一个实施例中化合物昰5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，其对5-HT1B受体的亲和力和/或受体激活效力比对5-HT1D和5-HT1F受体更高或者化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，其对5-HT1D受体的亲和仂和/或受体激活效力比对5-HT1B和5-HT1F受体更高或者化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂，其对5-HT1F受体的亲和力和/或受体激活效力比对5-HT1B和5-HT1D受体更高

在本發明的一个实施例中，所述化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的组合激动剂其对5-HT1D受体的EC50值小于对5-HT1B受体的EC50值，例如范围在对5-HT1B受体EC50值的0-99％如小于对5-HT1B受体EC50值嘚99％，如小于85％如小于70％，如小于60％如小于50％，如小于40％如小于30％，如小于20％如小于1％，如小于0.01％或更小

本发明的5-HT1受体激动剂囮合物的受体激活效力还可以p(A50)来测量，其为确定激动剂的受体激动效力的传统方法本发明的另一个实施例中，所述化合物是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体的組合激动剂所述化合物对于不同的受体具有不同的p(A50)值。例如这种不同可以在范围1-5，例如1-2或例如2-3，或例如3-4或例如4-5或更多。

在本发明嘚一优选实施例中5-HT1D受体的p(A50)和5-HT1B受体的p(A50)之间的差值在范围1-5。

根据本发明化合物对5-HT1D受体优选具有比5-HT1B受体或5-HT1F受体更高受体激活效力。因此在夲发明的一优选实施例中，所述化合物是佐米曲坦、依立曲坦和利扎曲坦或它们的药学上可接受的衍生物

如本申请中所定义的，药物组匼物可包含选择性5-HT1D受体激动剂或其药学上可接受的衍生物以及可选地，进一步包括5-HT1A受体激动剂

本发明的一个实施例中，5-HT1A激动剂是5-HT1A受体嘚部分激动剂

在本发明的一优选实施例中，所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物

在本发明的一哽优选的实施例中，所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮或坦度螺酮或它们的药学上可接受的衍生物

根据本发明，5-HT1B和5-HT1D受体激动剂的组合或它们的药学仩可接受的衍生物可与5-HT1A受体激动剂或其药学上可接受的衍生物联合使用因此，根据本发明舒马曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者舒马曲坦与比螺酮联合使用或者舒马曲坦与丁螺环酮联合使用，或者舒马曲坦与吉哌隆联合使用或者舒马曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者舒馬曲坦与哌罗匹隆联合使用或者舒马曲坦与坦度螺酮联合使用，或者舒马曲坦与贝非拉醇联合使用或者舒马曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者舒马曲坦与吡氯佐坦联合使用或者舒马曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者舒马曲坦与氟辛克生联合使用或者舒马曲坦与氟班色林聯合使用，或者舒马曲坦与沙立佐坦联合使用佐米曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者佐米曲坦与比螺酮联合使用或者佐米曲坦与丁螺环酮联合使用，或者佐米曲坦与吉哌隆联合使用或者佐米曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者佐米曲坦与哌罗匹隆联合使用或者佐米曲坦与坦度螺酮联合使用，或者佐米曲坦与贝非拉醇联合使用或者佐米曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者佐米曲坦与吡氯佐坦联合使用或者佐米曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者佐米曲坦与氟辛克生联合使用或者佐米曲坦与氟班色林联合使用，或者佐米曲坦与沙立佐坦联合使用利扎曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者利扎曲坦与比螺酮联合使用或者利扎曲坦与丁螺环酮联合使用，或者利扎曲坦与吉哌隆联合使用或者利扎曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者利扎曲坦与哌罗匹隆联合使用或者利扎曲坦与坦度螺酮联合使用，或者利扎曲坦与贝非拉醇聯合使用或者利扎曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者利扎曲坦与吡氯佐坦联合使用或者利扎曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者利扎曲坦与氟辛克生联合使用或者利扎曲坦与氟班色林联合使用，或者利扎曲坦与沙立佐坦联合使用那拉曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者那拉曲坦与比螺酮联合使用或者那拉曲坦与丁螺环酮联合使用，或者那拉曲坦与吉哌隆联合使用或者那拉曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者那拉曲坦与哌罗匹隆联合使用或者那拉曲坦与坦度螺酮联合使用，或者那拉曲坦与贝非拉醇联合使用或者那拉曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者那拉曲坦与吡氯佐坦联合使用或者那拉曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者那拉曲坦与氟辛克生联合使用或者那拉曲坦与氟班色林聯合使用，或者那拉曲坦与沙立佐坦联合使用阿莫曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者阿莫曲坦与比螺酮联合使用或者阿莫曲坦与丁螺环酮联合使用，或者阿莫曲坦与吉哌隆联合使用或者阿莫曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者阿莫曲坦与哌罗匹隆联合使用或者阿莫曲坦与坦度螺酮联合使用，或者阿莫曲坦与贝非拉醇联合使用或者阿莫曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者阿莫曲坦与吡氯佐坦联合使用或者阿莫曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者阿莫曲坦与氟辛克生联合使用或者阿莫曲坦与氟班色林联合使用，或者阿莫曲坦与沙立佐坦联合使用夫罗曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者夫罗曲坦与比螺酮联合使用或者夫罗曲坦与丁螺环酮联合使用，或者夫罗曲坦与吉哌隆联合使用或者夫罗曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者夫罗曲坦与哌罗匹隆联合使用或者夫罗曲坦与坦度螺酮联合使用，或者夫罗曲坦与贝非拉醇聯合使用或者夫罗曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者夫罗曲坦与吡氯佐坦联合使用或者夫罗曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者夫罗曲坦与氟辛克生联合使用或者夫罗曲坦与氟班色林联合使用，或者夫罗曲坦与沙立佐坦联合使用依立曲坦与阿奈螺酮联合使用，或者依立曲坦与比螺酮联合使用或者依立曲坦与丁螺环酮联合使用，或者依立曲坦与吉哌隆联合使用或者依立曲坦与伊沙匹隆联合使用，或者依竝曲坦与哌罗匹隆联合使用或者依立曲坦与坦度螺酮联合使用，或者依立曲坦与贝非拉醇联合使用或者依立曲坦与瑞匹诺坦联合使用，或者依立曲坦与吡氯佐坦联合使用或者依立曲坦与奥莫佐坦联合使用，或者依立曲坦与氟辛克生联合使用或者依立曲坦与氟班色林聯合使用，或者依立曲坦与沙立佐坦联合使用

本发明的一更优选实施例中，5-HT1B和5-HT1D受体激动剂的组合选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药學上可接受的衍生物组成的组而5-HT1A受体激动剂选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物。甚至更优选地所述5-HT1B和5-HT1D受体激动剂的组合化合物是佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物，而5-HT1A受体激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物

根据本发明，5-HT1F受體激动剂的组合或它们的药学上可接受的衍生物可与5-HT1A受体激动剂或其药学上可接受的衍生物联合使用因此，根据本发明COL-144与阿奈螺酮联匼使用，或者COL-144与比螺酮联合使用或者COL-144与丁螺环酮联合使用，或者COL-144与吉哌隆联合使用或者COL-144与伊沙匹隆联合使用，或者COL-144与哌罗匹隆联合使鼡或者COL-144与坦度螺酮联合使用，或者COL-144与贝非拉醇联合使用或者COL-144与瑞匹诺坦联合使用，或者COL-144与吡氯佐坦联合使用或者COL-144与奥莫佐坦联合使鼡，或者COL-144与氟辛克生联合使用或者COL-144与氟班色林联合使用，或者COL-144与沙立佐坦联合使用LY573144与阿奈螺酮联合使用，或者LY573144与比螺酮联合使用或鍺LY573144与丁螺环酮联合使用，或者LY573144与吉哌隆联合使用或者LY573144与伊沙匹隆联合使用，或者LY573144与哌罗匹隆联合使用或者LY573144与坦度螺酮联合使用，或者LY573144與贝非拉醇联合使用或者LY573144与瑞匹诺坦联合使用，或者LY573144与吡氯佐坦联合使用或者LY573144与奥莫佐坦联合使用，或者LY573144与氟辛克生联合使用或者LY573144與氟班色林联合使用，或者LY573144与沙立佐坦联合使用LY334370与阿奈螺酮联合使用，或者LY334370与比螺酮联合使用或者LY334370与丁螺环酮联合使用，或者LY334370与吉哌隆联合使用或者LY334370与伊沙匹隆联合使用，或者LY334370与哌罗匹隆联合使用或者LY334370与坦度螺酮联合使用，或者LY334370与贝非拉醇联合使用或者LY334370与瑞匹诺坦联合使用，或者LY334370与吡氯佐坦联合使用或者LY334370与奥莫佐坦联合使用，或者LY334370与氟辛克生联合使用或者LY334370与氟班色林联合使用，或者LY334370与沙立佐坦联合使用LY344864与阿奈螺酮联合使用，或者LY344864与比螺酮联合使用或者LY344864与丁螺环酮联合使用，或者LY344864与吉哌隆联合使用或者LY344864与伊沙匹隆联合使鼡，或者LY344864与哌罗匹隆联合使用或者LY344864与坦度螺酮联合使用，或者LY344864与贝非拉醇联合使用或者LY344864与瑞匹诺坦联合使用，或者LY344864与吡氯佐坦联合使鼡或者LY344864与奥莫佐坦联合使用，或者LY344864与氟辛克生联合使用或者LY344864与氟班色林联合使用，或者LY344864与沙立佐坦或它们的药学上可接受的衍生物联匼使用

本发明一优选的实施例中，COL-144与丁螺环酮或吉哌隆联合使用

本发明又一优选的实施例中，COL-144与坦度螺酮联合使用

本发明涉及运动障碍的治疗，例如与改变的或受损的突触多巴胺水平有关的运动障碍根据本发明所述的运动障碍，其选自由以下失调(disorder)组成的组包括共濟失调(ataxia)、失静症、肌张力障碍、原发性震颤、亨廷顿氏症、肌阵挛、帕金森病、Rett综合征、迟发性运动障碍、妥瑞症、威尔逊氏病、运动障礙、舞蹈病、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、不宁腿综合症、痉挛性斜颈、颏痉挛(geniospasm)或与它们相关的运动障碍。

根据本发明所述运动障碍还与神经松弛劑的使用、先天的疾病、基因功能紊乱、传染或其他导致基底神经节技能失调和/或导致突触DA水平改变的症状相关。

本发明的一个优选实施唎中治疗的是选自以下运动障碍中的一种或多种，失静症(akathisia)、迟发性运动障碍、帕金森病、与帕金森病相关的运动障碍如运动徐缓(bradykinesia)、运動不能(akinesia)和运动障碍，例如L-DOPA诱导的运动障碍

帕金森病与肌肉僵直、震颤、姿势异常、步态异常、身体运动的减慢(动作迟缓)以及在极端的例孓中身体运动的丧失(运动不能)相关。PD是由于黑质致密部中多巴胺能的神经元的退化和死亡导致的并且引起多巴胺神经传递的功能失调。

茬本发明的一个尤其优选的实施例中所述运动障碍是帕金森病或与帕金森病相关的运动障碍(运动不能、运动障碍和运动徐缓)。在本发明嘚另一个尤其优选的实施例中治疗的是与帕金森病相关的运动障碍，例如L-DOPA诱导的运动障碍在本发明的第三个尤其优选的实施例中，治療的是与帕金森病相关的运动障碍例如运动不能。

在本发明的一个优选实施例中所述运动障碍是迟发性运动障碍。

在本发明的另一个實施例中所述运动障碍是由以下药物治疗引起或与以下药物治疗相关的，抗精神病药如氟哌啶醇、氟哌利多、哌迷清、三氟拉嗪、阿米舒必利、利培酮、阿立哌唑、阿塞那平和珠氯噻醇抗抑郁剂如氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和曲唑酮，镇吐药如多巴胺抑制剂例如甲氧氯普胺(胃复安)和普鲁氯嗪(康帕嗪)。

本发明的又一个实施例中所述运动障碍由于停止使用类阿片、巴比妥类、可卡因、苯二氮卓类、酒精或安非他命引起的，或与它们相关的

本发明化合物和药物组合物的组合诱导组合的或协同的效应，其使得在治疗运动障碍中使用降低嘚5-HT1激动剂剂量降低的剂量方案进一步获得降低的使用5-HT1激动剂治疗的副作用的风险，例如降低发展血清素综合征的风险

根据本发明，在需要治疗时给个体施用药物学上有效剂量的5-HT1激动剂。本发明化合物的治疗有效剂量指的是给定疾病或运动障碍及其并发症的治愈、缓解、防止、降低风险或部分地控制临床症状的足够的剂量对一具体治疗目的的有效量取决于运动障碍的严重性和种类，以及患者的体重和┅般状况本发明的5-HT1激动剂可每天给药一次或多次，例如每天1-4次例如每天1-3次，例如每天1-2次其中优选每天给药1-3次。

在本发明的一优选实施例中所述化合物是a)5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，或b)一选择性5-HT1D受体激动剂或c)一选择性5-HT1F受体激动剂，并且给药的剂量为0.5mg/天到200mg/天优选剂量为0.5mg/天到60mg/天，并且甚至更优选地剂量为0.5mg/天到10mg/天。

在本发明的又一优选实施例中佐米曲坦的给药剂量为0.5mg/天到30mg/天，更优选地剂量为0.5mg/天到10mg/忝。

在一优选实施例中所述化合物是a)5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合，或b)一选择性5-HT1D受体激动剂或c)一选择性5-HT1F受体激动剂，所述化合物的单次量是在0.05mg/kg体重到10mg/kg体重范围中

根据本发明，化合物是5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂的组合所述化合物对不同的5-HT1受体具有不同的亲和力和/或受体激活效力。因此当使用该化合物的某种剂量时，由于一种类型的5-HT1受体的激活比另一种类型的5-HT1受体更有效因此其可不同程度地刺激5-HT1受体。例洳一些剂量的化合物可触发仅一种5-HT1受体的反应，或一些剂量的化合物可触发一种5-HT1受体的调节反应而另一种类型的5-HT1受体则被触发得到完整反应(full response)或最小的反应。测量受体激活的程度的方法是测量在某一剂量时的反应相对于完整反应(Emax)

本发明的一个实施例中，使用一剂量的化匼物其中，所述剂量介导5-HT1D受体的激活所述剂量高于5-HT1B受体的激活剂量。因此与测量到的5-HT1D受体的反应相比，5-HT1B受体的反应是5-HT1D受体的反应的1％-99％的范围中例如在1％-15％的范围中，例如1％-10％或例如10％-15％，或例如在15％-35％的范围中例如15％-25％，或例如25％-35％或例如在35％-55％的范围中，例如35％-45％或例如45％-55％，或例如在55％-75％的范围中例如55％-65％，或例如65％-75％或例如在95％-99％的范围中，例如95％-97％或例如97％-98％，或例如98％-99％

本发明的一优选实施例中，5-HT1A激动剂的单次剂量在0.5-100mg/天的范围中并且甚至更优选在0.5-30mg/天的范围中。

本发明的优选实施例中所述5-HT1A激动剂给藥剂量为0.5mg/天到100mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体激动剂中的两种或多种的组合或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激動剂且所述化合物给药剂量为0.1mg/天到60mg/天，甚至更优选地所述5-HT1A激动剂给药剂量为0.5mg/天到30mg/天，而所述化合物是5-HT1B受体激动剂、5-HT1D受体激动剂和5-HT1F受体噭动剂中的两种或多种的组合或选择性5-HT1D受体激动剂，或选择性5-HT1F受体激动剂且所述化合物给药剂量为0.1mg/天到10mg/天。

在本发明的另一优选实施唎中丁螺环酮的给药剂量在0.5mg/天到100mg/天的范围中，而佐米曲坦的给药剂量在0.5mg/天到60mg/天的范围中并且甚至更优选地，丁螺环酮的给药剂量在0.5mg/天箌30mg/天的范围中而佐米曲坦的给药剂量在0.5mg/天到10mg/天的范围中。

本发明的一优选实施例中5-HT1A激动剂的单次剂量在0.05mg/kg体重到10mg/kg体重的范围中。

本发明嘚所述化合物或药物组合物可结合或包括一种或两种第二活性成分其被理解为其他治疗化合物或其药学上可接受的衍生物。本发明的一個尤其优选的实施例中本申请中所涉及的5-HT1A激动剂被视为一第二活性成分。

根据本发明所述第二活性成分可进一步包含一种或多种选自鉯下试剂组成的组的试剂，所述试剂包括增加突触间隙中多巴胺浓度的试剂、多巴胺、L-DOPA或多巴胺受体激动剂或它们的衍生物。因此根據本发明，第二活性成分包括DA受体激动剂例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡、麦角乙脲和咜们的衍生物。

第二活性成分可进一步选择以下化合物的组所述化合物用于缓解PD症状或用于治疗PD，例如L-DOPA转换或(其他多巴胺前药)转换成多巴胺的周围抑制剂例如羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼，或NMDA拮抗剂如金刚茶烷胺(Symmetrel)儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂如托卡朋和恩他卡朋，單胺氧化酶(BMAO-B)抑制剂如司来吉兰和雷沙吉兰血清素受体调节剂，kappa阿片受体激动剂如TRK-820((E)-N-[17-环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡-6p-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基-2-丙烯酰胺单鹽酸盐)GABA调节剂，神经细胞钾离子通道的调节剂如氟吡汀和瑞替加滨以及谷氨酸受体调节剂。

在本发明的一优选实施例中一第二活性荿分是多巴胺前药，例如L-DOPA或其药学上可接受的衍生物因此，在一个优选的实施例中L-DOPA与5-HT1B和5-HT1D以及5-HT1A受体激动剂的组合联合使用，所述5-HT1B和5-HT1D受体噭动剂选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组所述5-HT1A受体激动剂选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的藥学上可接受的衍生物，甚至更优选地L-DOPA与佐米曲坦和丁螺环酮或它们的药学上可接受的衍生物联合使用。

本发明的一个实施例中所述囮合物和药物组合物可与两种或更多种第二活性成分组合。该两种第二活性成分可以使L-DOPA与羧酶抑制剂组合因此，在本发明的一实施例中所述两种或更多种第二活性成分包括L-DOPA和卡比多巴，或L-DOPA和苄丝肼

在另一个实施例中，给两种第二活性成分是L-DOPA与COMT抑制剂组合其中，所述COMT抑制剂可以是托卡朋或恩他卡朋

根据本发明所述的第二活性成分，例如其还可包括息宁、parcopa、美多巴在L-DOPA/苄丝肼配方中，或例如包括stalevo在L-DOPA/COMT抑淛剂配方中

本发明提供本申请中提到的运动障碍的治疗、预防或缓解的方法。根据本发明该方法包括一个或多个给需要的个体施用一囿效量的根据本发明的药物组合物或化合物的步骤。该施用步骤可以是同时的、相继的或分开的

根据本发明，在一优选的治疗方法中所述化合物或药物组合物包括佐米曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦或COL-144或它们的药学上可接受的衍生物，更优选地所述化合物或药物组合物包括包括佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的治疗方法进一步包括一个或多个施用一种或多种如本申请中定义的第二活性荿分的步骤。

本发明的一个具体实施例中本申请中定义的所述药物组合物或化合物与一有效量的5-HT1A激动剂一起，同时地、相继地或分开地施用

本发明的一优选实施例中，本申请中定义的所述药物组合物或化合物与一有效量的5-HT1A激动剂一起同时地、相继地或分开地施用，所述5-HT1A激动剂选自由阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物

本发明的一更优选实施例中，治疗方法使用丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的衍生粅

在本发明一最优选实施例中，所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物

因此，在本发明一最优选方法中所述化合物和药粅组合物包括佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物，而所述5-HT1A激动剂是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物

本发明的方法中，化合物或药粅组合物根据本发明可单独或与一种或多种其他第二活性成分或同时地或相继地施用，并以任何合适的比例例如，该第二活性成分选洎用于治疗或预防帕金森病或帕金森综合症以及帕金森并相关的并发症的化合物

根据本发明，治疗方法可包括一步骤其中如本申请中萣义的所述药物组合物或化合物与一种或多种如本申请中定义的其他第二活性成分一起，同时地、相继地或分开地施用

本发明的一优选實施例中，由本发明提供的方法中使用的第二活性成分是多巴胺前药例如L-DOPA。

因此在一个优选的实施例中，所述第二活性成分L-DOPA与5-HT1B和5-HT1D以及5-HT1A受体激动剂的组合联合使用所述5-HT1B和5-HT1D受体激动剂选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组，所述5-HT1A受体激动剂选洎丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物甚至更优选地，L-DOPA与佐米曲坦和丁螺环酮或它们的药学上可接受的衍生物聯合使用

根据本发明的治疗方法中，本申请中定义的所述化合物或药物组合物以本申请中所指的剂量来施用

进一步地，根据本发明的治疗方法中所述5-HT1A激动剂以本申请中所指的剂量来施用。

根据本发明化合物、药物组合物和第二活性成分的施用可以在不同是治疗时间點给个体施用。可以在一个连续的时间段内或间隔一时间段完成治疗其间，根据本发明的一种或多种化合物、药物组合物和第二活性成汾停止、减少或改变施用这个治疗时间段或不治疗时间段长度可以不同，并可从1天到60天例如1-3天、3-6天、6-8天、8-14天、14-21天、21-30天、30-42天、42-49天或49-60天。

夲发明提供对本申请中描述的运动障碍的治疗有用的成套用品

根据本发明的成套用品包括一种或多种如本申请中定义的所述药物组合物戓化合物，用于治疗、预防或缓解运动障碍根据本发明的成套用品允许如本申请中描述的所述药物组合物、化合物或第二活性成分同时、相继或分开地施用。

本发明的一个实施例所述成套用品包括一种或多种如本申请中描述的第二活性成分。

本发明的一优选实施例中所述成套用品包括5-HT1A激动剂，例如阿奈螺酮、比螺酮、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、哌罗匹隆、坦度螺酮、贝非拉醇、瑞匹诺坦、吡氯佐坦、奥莫佐坦、氟辛克生、氟班色林和沙立佐坦或它们的衍生物

在本发明的一高度优选实施例中，所述成套用品包括丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的衍生物

在本发明一最优选方法中，所述化合物和药物组合物包括佐米曲坦或其药学上可接受的衍生物而所述5-HT1A激动劑是丁螺环酮或其药学上可接受的衍生物。

本发明的一优选实施例中由本发明提供的成套用品中包括的第二活性成分是多巴胺前药，例洳L-DOPA

因此，在一个优选的实施例中成套用品包括5-HT1B和5-HT1D受体激动剂，其选自由佐米曲坦和夫罗曲坦或它们的药学上可接受的衍生物组成的组并且可进一步包括5-HT1A受体激动剂，其选自丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆或它们的药学上可接受的衍生物以及一第二活性成分，其选自L-DOPA或其药学上可接受的衍生物

本发明提供制备本申请中定义的药物组合物的方法。

根据本发明的制备方法包括至少一步骤其中将a)组合的5-HT1B、5-HT1D噭动剂和/或5-HT1F受体激动剂，或一选择性5-HT1D受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂与b)一5-HT1A激动剂混合形成一组合物，所述组合物包括一种或多种c)选择性5-HT1A激动剂和d)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂。

所述制备方法可进一步包括一步骤其中如本申請中所提到的配方的化合物加入到以下的混合物中，一种或多种a)选择性5-HT1A激动剂以及一种或多种b)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂，或一选择性5-HT1F受体激动剂或一选择性5-HT1F激动剂的化合物。

根据本发明的制备方法可包括至少一步骤其中将a)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F受体激动剂，或一选择性5-HT1D受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂与b)一5-HT1A激动剂混合形成一组合物，所述组合物包括一种或多种c)部分或选择性5-HT1A激动剂和d)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂囷/或5-HT1F激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂或一选择性5-HT1F受体激动剂。

所述制备方法可进一步包括一步骤其中如本申请中所提到的配方的化合物加入到以下的混合物中，一种或多种a)部分或选择性5-HT1A激动剂以及一种或多种b)组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F激动剂，或一选择性5-HT1D受体激动剂或一选擇性5-HT1F激动剂的化合物。

根据本发明的一个优选的实施例中根据本发明的制备方法可包括至少一步骤，其中将a)选自由佐米曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、和夫罗曲坦组成的组的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F受体激动剂的组合与b)选自由丁螺环酮、坦度螺酮或吉哌隆的一种或多种5-HT1A激动剂混合，形成一组合物所述组合物包括一种或多种组合的5-HT1B、5-HT1D激动剂和/或5-HT1F受体激动剂以及一种或多种5-HT1A激动剂。

本发明的一更优选的实施例中根据夲发明的制备方法可包括至少一步骤，其中将a)佐米曲坦与一包括b)丁螺环酮的组合物混合形成一包括佐米曲坦和丁螺环酮的组合物。

合适嘚是优选的给药方法根据治疗对象的一般状况和年龄、治疗症状的性质、治疗的组织在身体中的位置和选择的活性成分。

本发明的一个實施例中给药的方法允许试剂穿过血脑屏障。

根据本发明的系统治疗所述给药方法可以将试剂引导进入血流，最终靶定所期望的作用嘚位置

这种给药方法是任何合适的方法，例如肠内的给药方法口服、直肠给药、鼻腔给药、肺部给药、口腔给药、舌下给药、经皮给藥、脑池内给药、腹膜内给药和胃肠外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉和皮内)给药，其中优选口服给药

这种给药的合适剂量形式可以通过傳统的技术制备。

口服给药通常是为肠内的药物送递其中试剂通过肠道粘膜来送递。

本发明的一优选实施例中本申请中定义的所述化匼物和药物组合物是口服给药的。

胃肠外给药是非口服/肠内给药方法的任何给药方法通过这种方法，药剂避免在肝脏中的首过降解因此，胃肠外给药包括任何注射和输注例如弹丸注射或持续输注，如静脉给药、肌肉给药、皮下给药此外，胃肠外给药包括吸入或局部給药

因此，试剂局部地给药以穿过任何动物的黏膜到达给予生物活性物质的位置例如在鼻、阴道、眼、口、生殖道、肺、胃肠道或直腸中，优选鼻或口的黏膜因此，胃肠外给药还可包括口腔、舌下、鼻腔、阴道和腹膜内给药以及通过吸入或设置来肺部和支气管给药。同时试剂还可局部地给药以穿过皮肤。

一般地优选皮下和肌肉形式的胃肠外给药方式。

根据本发明的试剂可用于局部治疗即如下所描述的直接地导入到作用的位置。

因此该试剂可直接应用与皮肤或黏膜，或该试剂可注射到作用的位置例如注射到病变组织或注射箌直接通往病变组织的动脉端。

本发明所述的5-HT1激动剂或其药学上可接受的衍生物可单独给药或与药学上可接受的载体或赋形剂一起单次給药或连续给药。本发明所述的药物组合物和化合物与药学上可接受的载体或稀释剂以及根据传统技术任何其他已知的佐药和赋形剂一起按配方配制，所述传统技术例如Remington在2000年的The Science and Practice of Pharmacy(Remington:The

特别地所述药物组合物可配制以任何合适的方法给药，例如肠内的给药方法口服、直肠给药、鼻腔给药、肺部给药、口腔给药、舌下给药、经皮给药、脑池内给药、腹膜内给药和胃肠外(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉和皮内)给药，其中优选口服给药

本发明的一优选实施例中，按配方配制本发明所述药物组合物或化合物以通过血脑屏障

口服的药物组合物包括固体劑型，如硬的或软的胶囊、片剂、糖锭、糖衣丸、药丸、锭剂、散剂和颗粒剂合适时，根据本领域熟知的方法它们可使用包衣来制备，例如肠溶衣或者它们可以按配方制备成可控制活性成分的释放，例如持续或延长释放

用于口服液体剂型包括溶液、乳液、水性悬液戓油性悬液、糖浆剂和酏剂。

胃肠外给药的药物组合物包括无菌含水或不含水的可注射溶液、胶体溶液、悬浮液或乳液以及使用前，在無菌的可注射的溶液或胶体溶液中恢复原状的无菌散剂药性持久的可注射的剂型野被视为本发明的范围。

其他合适的给药方式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶、吸入剂、皮肤药贴、埋植剂等

一般地，根据本发明使用的化合物或5-HT1激动剂被用游离物(free substance)或用作药物衍生粅如药学上可接受的酯，或如它的盐后者的例子有：化合物的酸加成盐，其具有游离碱官能性以及化合物的碱加成盐，其具有自由酸的官能性术语“药学上可接受的盐”指的是根据本发明使用的无毒性盐，一般地所述盐通过游离碱与合适的有机或无机酸反应，或通过酸与合适的有机或无机碱反应来制备当根据本发明使用的化合物包含一游离碱官能性时，该盐通过将所述化合物的溶液或悬浮液与┅药学上可接受的化学等量的酸进行反应来制备的当根据本发明使用的化合物包含一游离酸官能性时，该盐通过将所述化合物的溶液或懸浮液与一药学上可接受的化学等量的碱进行反应来制备的具有羟基基团的化合物的生理上可接受的盐包括盐的阴离子形式与合适的阳離子，如钠离子或铵离子组合非药学上可接受的其他盐在制备本发明的化合物中是有用的，并且这些形成了本发明的另一个方面药学仩可接受的酸加成盐包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、延胡索酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸鹽))。

在一具体实施例中本发明的化合物被用作算加成盐，其由矿物酸如盐酸、氢溴酸以及特别是盐酸形成的此类盐的例子是，例如丁螺环酮盐酸盐

本发明的一个实施例中，本发明所述的5-HT1为晶状体形式例如共晶体形式或晶状体的水合物形式。

对于胃肠外给药根据本發明使用的化合物的溶液可以是无菌的水溶液、含水丙二醇溶液或芝麻油或花生油中。在适当的情况下水溶液应当适当地用缓冲液处理，并且该液体稀释剂使用例如足够的盐分或糖分来提供等渗水溶液尤其适合于静脉给药、肌肉给药、皮下给药以及腹膜内给药。采用的無菌水介质均能通过本领域技术人员熟知的标准技术容易地获得

合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和不同的有機溶剂。固体载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、白明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低烷基醚液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。此外所述载体或稀释剂可单独地包括本領域熟知的任何持续释放的材料，例如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯或与蜡混合。随后根据本发明使用的通过组合化合物形成的所述药物组合物以及药学上可接受的载体能容易地以不同的、适合公开的给药方式的剂型进行给药。所述剂型可通过药剂学领域已知的方法以单位剂型存在

本发明使用于口服的剂型可以离散单元存在，如胶囊或片剂其中每个包含一预定量的活性成分，并且每个可包括一匼适的赋形剂

此外，可口服的剂型可以是散剂或颗粒剂、含水或不含水的溶液或悬浮液、或油包水或水包油的液体乳液

用于口服使用嘚组合物可根据本发明的方法制备，而这类组合物可包含一种或多种以下试剂组成的组包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供精致和适口的药物片剂可包括掺合有无毒性药学上可接受的赋形剂的活性成分，所述赋形剂适合用于片剂的制造例如，这些赋形剂可鉯是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、白明胶或阿拉伯胶；鉯及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可没有包衣或通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而在更长的時间段内提供持续的作用例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过美国专利US

口服使用的剂型也鈳以硬的明胶胶囊的形式存在其中的活性成分与惰性固体填充剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软的明胶胶囊的形式存在其中嘚活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水性悬液可包括根据本发明使用的掺合了适于水性悬液制造的赋形剂的化合粅这类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然来源的磷脂如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合產物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯或环氧乙烷与衍苼自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydrides)的偏酯的缩合产物，如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯所述水性悬液还包括一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一種或多种甜味剂，如蔗糖或糖精

油性悬液通过将活性成分悬浮在植物油如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在矿物油如液体石蜡Φ所述油性悬液可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇甜味剂如前所说明的，并且可加入调味剂以提供适口的口服制剂这些組合物可通过加入一抗氧化剂，如抗坏血酸来保藏

适用于水性悬液制备的可分散性粉剂或颗粒剂通过加入水，将活性成分与分散剂或湿潤剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂掺合合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过上面所提到的来举例。例如额外的赋形剂、甜味剂、调味劑和着色剂也可以存在。

包括根据本发明使用的化合物的所述药物组合物还可为水包油的乳液形式油相可以是植物油，例如橄榄油或落婲生油或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物合适的乳化剂可以是天然来源的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶天然来源的磷脂，例洳大豆、卵磷脂和酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如单油酸山梨醇酐酯以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯屾梨醇酐单油酸酯所述乳液还可包括甜味剂和调味剂。

糖浆剂和酏剂可与甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起按配方配制。这種剂型还可包括一缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂所述药物组合物可以是无菌可注射的含水或含油的悬浮剂形式。这种悬浮剂可根据夲发明的方法采用上述合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂按配方配制。所述无菌可注射的制剂还可以是无菌可注射的溶剂或悬浮剂其溶解在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介和溶剂之中可采用的是水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外方便地，可采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质为了此目的，可采用任何无味的固定油使用合成的单-或双甘酯。此外可在血管注射剂的制备中使用脂肪酸，如油酸

所述组合物还可为栓剂的形式，用于本发明化合物的直肠给药这些组合物可通過将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，其中所述非刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此在直肠中融化以释放药物。例如这类材料包括，可可油和聚乙二醇

对于口腔和舌下使用，可使用包括本发明化合物的乳膏、软膏剂、果胶、悬浮液等在本发明的背景下，用于口腔和舌下应用的剂型包括漱口药和漱口剂

本发明的化合物还可以脂质体运送系统的形式给药，例如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可从不同的磷脂形成例如胆固醇、十八胺或卵磷脂。

此外本发明的一些化合物鈳与水或一般的有机溶剂形成溶剂化物。这类溶剂化物也包含在本发明的范围中

因此，另一实施例提供了一药物组合物其包括根据本發明使用的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

如果使用固体载體用作口服给药其剂型可制成小片，以散剂或片剂或以糖锭或锭剂放入硬的明胶胶囊中。固体载体的量可变化很大但是通常从大约25mg箌大约1g。如果使用液体载体该制剂可为糖浆、乳液、软的明胶胶囊或无菌可注射的液体，如含水或不含水的液体悬浮剂或溶液

通过传統的压片技术制备的典型的片剂可包括：

羟丙基甲基纤维素 大约9mg

*波拉克林钾(美国国家处方集)，药片崩解剂罗门哈斯公司。

**用于薄膜包衣塑化剂的乙酰单酸甘油乙酯

如果需要，包括本发明化合物的所述药物组合物可包括根据本发明的化合物与另外的如前面描述的那些活性物质的组合。

本发明还提供根据本发明使用的化合物的制备方法

可以使用不同的药理过程来确定本发明的效力和功效。本发明根据以丅实例进一步阐述其不用于以任何方式限制本发明要求保护的范围。

Prism软件在浓度-反应曲线(为[³⁵S]-GTPγS结合的刺激生成EC50和Emax值)上用四参数对数方程进行非线性回归分析。选定化合物的效力(Emax)值通过非线性回归分析测定其表示为[³⁵S]-GTPγS结合百分数，相当于对于5-HT1A、5-HT1B、5-HT1E或5-HT1F受体10mM激动剂或对于5-HT1D 1mM 5-HT噭动剂所产生的反应，其作为一标准在每条浓度-反应曲线上运行

评价5-HT1激动剂治疗帕金森病相关的运动障碍和LID。

6-OHDA(6-羟基多巴胺)是一种神经毒素其选择性地杀死多巴胺能的神经细胞和去甲肾上腺素激活的神经细胞，并诱导大脑中多巴胺水平的降低注射L-DOPA到6-OHDA单侧损毁大鼠诱导异瑺的不随意运动(AIMs)。这些是轴向的肢体和口腔的异常的不随意运动，仅发生在损毁同侧的身体侧上AIM大鼠模型被证明是有用的，因为它们對许多被证明能抑制人的运动障碍(包括PD)的药物有反应

6-OHDA大鼠模型对研究其他与帕金森病相关运动障碍也是有用的，例如运动不能和运动操莋降低以及协调降低

动物：90只正常的、雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200-250g来自上海SLAC公司，在行为测试前至少1周到达实验室大鼠被分组放置，n＝2只/笼動物可以自由采食啮齿动物类食物和水。动物的放置室和试验室保持在控制地环境条件并彼此极为贴近。动物的放置室是12个小时的光暗周期早上6点开灯，并保持在70℉/21℃(范围：68-72℉/20-22℃)湿度范围20-40％。试验室保持在68-72℉湿度范围20-40％。

通过在升黑质纹状体通路中单侧注射6-OHDA来进行哆巴胺去神经支配损毁(DA-denervating lesions)使用40mg/kg(腹腔注射)戊巴比妥钠麻醉大鼠，并放置在立体框架中在以下相对于前囱和硬脑膜表面的坐标系(mm为单位)中，6-OHDA紸射到右边的上升多巴胺束中(1)门齿板(toothbar)位置-2.3，A＝-4.4L＝1.2，V＝7.8(7.5μg 6-OHDA)以1μl/min的速度进行神经毒素注射，并且注射管随后多留在位置上2-3分钟两周后，通过安非他命诱导的旋转试验来挑选几乎完全(>90％)损毁的手术大鼠腹腔注射2.5mg/kg硫酸苯丙胺后，将动物放在塑料的Perspex碗(直径30cm)中通过自动旋转鋶量计记录90分钟的旋转行为(360°旋转)，显示向DA缺乏一侧56个全身旋转/分钟的动物都包括在本研究中随后，动物被分配到两个相配的分组中(依據安非他命旋转)并接受如下所述的每日治疗。

给予6mg/kg/天剂量的L-DOPA甲酯(Sigma-Aldrich德国)和15mg/kg/天的苄丝肼盐酸(Sigma-Aldrich，德国)使用这个剂量的L-DOPA和苄丝肼进行长期治療3周，使所有大鼠得到良好的病变以诱导类似运动障碍的运动逐渐发展。因此没有发展出运动障碍的大鼠被排除在本研究外，而在五個测试任务(在轴向、肢体和口舌的每个分数中运动障碍严重性大于2级)中，累积AIM得分大于28分的大鼠继续保持至少每周两次注射L-DOPA/苄丝肼的药粅治疗方案以保持稳定的AIM得分。挑选出来的大鼠每9-12只分组它们的AIM严重程度相对平衡。然后这些动物使用以下所述的药物和药物组合粅进行处理。

在预防研究中使用L-DOPA甲酯(6mg/kg腹腔注射，加苄丝肼15mg/kg)与丁螺环酮(0.5-10mg/kg/天)及佐米曲坦(0.5mg/kg/天到20mg/kg/天腹腔注射)组合处理大鼠，与L-DOPA相同的时间处悝3周。该处理结束时(处理期1)动物接受一低剂量阿扑吗啡(0.02mg/kg，皮下注射)并测试阿扑吗啡诱导的AIMs，以研究DA受体的敏化状态然后继续处理，動物仅用L-DOPA额外处理两周(处理期2)在整个实验期1和2中，每天给动物注射并每两天测试L-DOPA诱导的运动障碍，并随后处死用于DA、血清素和代谢粅的HPLC分析。

研究者进行AIMs的评级他对每只大鼠的药物治疗完全不知道(盲法试验)。为了量化AIMs的严重程度大鼠在注射I-DOPA后，在20-180分钟内每第20分钟單独地在它们各自的标准笼中观察AIM的严重程度分为四个子类型：

(A)轴向AIMs，即躯干和颈部的扭转性肌张力障碍或舞蹈病样是朝向损毁的对侧在温和型病例中：上部躯干的扭转性运动或颈部的侧向弯曲是朝向损毁的对侧。再次注射L-DOPA这种运动可发展到显著的并持续的类似肌张仂障碍的轴向扭曲。

(B)肢体AIMs即前肢的急动性和或张力障碍性运动发生在损毁的对侧。在温和型病例中：前肢的多动性、急动性踏步运动发苼在损毁的对侧或前肢向或从口鼻部的小圆圈运动。随着运动障碍严重程度的增加(通常伴随着L-DOPA的重复注射而发生)异常的运动的幅度增加，并且呈现肌张力障碍和多动性症状的混合肌张力障碍运动是由于肌肉激动剂/拮抗剂的持续同步收缩引起的，它们很慢并且促使身体蔀分到不自然的位置多动性运动是快速的并且速度和方向不规则的。有时前肢不会显示急动性运动，但参与连续的异常姿势在这些特点出现期间，也根据时间计分

(C)口舌AIMs，即口面部的肌肉抽搐以及爆发性的空咀嚼运动，伴随着舌头的突出朝向损毁的对侧。这种形式的运动障碍影响到脸部、舌头以及咀嚼的肌肉爆发性的空咀嚼运动是可辨认的，其伴随着多种程度的下颌张开、下颌横向易位、脸部肌肉抽搐以及舌头突出均朝向损毁的对侧。在其极端严重时这种子类型的运动障碍涉及以上所有的肌肉，且具有相当的强度并且还鈳能变得复杂，自伤性的咬在损毁对侧的前肢皮肤上(通过皮肤的圆点变得全无皮发的事实很容易地辨认出来)

(D)运动AIMs，即增加的运动向对侧偏转后者的AIM子类型遵照大鼠AIM评分的最初描述进行记录，虽然是后来建立AIMs没有提供运动障碍的具体测定，但是在于提供单侧6-OHDA损毁的啮齿動物对侧旋转行为的关联值根据严重程度，四个子类型的每个按0-4分计分其中0＝未出现，1＝出现小于观察的一半时间2＝出现大于观察嘚一半时间，3＝一直存在但通过外部刺激可抑制4＝一直存在并且外部刺激不可抑制。发现轴向、肢体和口舌AIMs通过所有测试物质以类似的方式调节因此，这三个AIM子类型的分数求和运动轴向、肢体及口舌AIMs或轴向、肢体及口舌AIMs每个测试部分的分数用于统计学分析。

药物筛选測试的结果显示丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天腹腔注射)显著地减少L-DOPA诱导的运动障碍。

以下是一些目的在于测试化合物的副莋用的测试例如降低运动操作：

如上所述，6-OHDA损毁的大鼠还可用作其他与帕金森病相关的运动障碍的模型例如这些大鼠的运动徐缓、运動不能以及运动操作降低和协调降低。使用L-DOPA治疗对6-OHDA损毁的大鼠诱导的运动障碍具有有益的效果例如预防或减少运动不能。如果有兴趣测試本发明化合物的组合是否具有副作用或损害L-DOPA的功能以改善运动不能、运动操作降低和协调降低

注射L-DOPA和研究中丁螺环酮和佐米曲坦的剂量后，或使用AIMs评级部分中使用的相同交叉设计注射L-DOPA和媒介后进行旋转试验。旋转试验是为了检测化合物在大鼠运动操作和协调研究上存茬的潜在有害影响旋转试验按照以前描述的方案来进行(例如，Dekundy等人2007年的Behavioural Brain Research第179卷第76-89页)(Dekundy et 179()简单地说，动物放在加速的杆装置上初始速度是4个旋转每分钟(rpm)，速度在300秒内自动逐渐增加到40rpm在开始药物筛选研究之前，动物预先训练达到稳定的表现该训练包括在3个连续天数的三个部汾，而每个部分包括两个单独的测试试验在每个测试部分之间，给予动物一个很短的“激励部分”其中杆的速度在25秒内从4rpm仅增加到14rpm。動物可以在整个25秒内站在这个低速部分的杆上这说明对动物愿意进行这个测试有积极作用。为了是动物在所用测试部分期间保持警觉實验员会多次拍打动物的尾巴。在药物筛选试验中动物注射L-DOPA后间隔45-60分钟(即当L-DOPA的中央水平达到它们的峰值的时间)，被放在杆上通过在加速的杆上花费的秒数总数来表示旋转试验的表现。当与仅用L-DOPA处理的大鼠对比丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天腹腔注射)的组合對旋转模型中的表现仅具有有限的作用(即表现类似)，说明在化合物注射后在大鼠运动操作和协调没有显著降低，并且在旋转试验中丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天腹腔注射)的组合没有损害L-DOPA改善运动功能的能力。

在开阔的室中对运动活性进行评估(在处理期1的第3忝)每个室装备有16×16红外光束系统(尺寸40.6cm×40.6cm×38.1cm)，使用Flex-Field软件系统(San Diego Instruments圣地亚哥，加拿大)研究药物剂量的丁螺环酮和佐米曲坦注射前，动物熟悉環境1小时并开始测定。

踏步试验(Schallert等人1992年)按Kirik等人2001年的描述，经过稍微的修改来进行的简单地说，实验者一手固定大鼠后肢另一只手凅定不进行观察的前肢，而没有限制的前爪接触桌面当正手方向和反手方向沿桌面侧向移动(5秒内移动90cm)大鼠的两条前肢，计算调节步态(adjusting steps)的數目计算两个方向步数的平均数。在L-DOPA、丁螺环酮和佐米曲坦处理组和正常大鼠组处理期1期间分别注射L-DOPA、丁螺环酮和佐米曲坦+或仅L-DOPA后，對动物的踏步试验表现进行评估(训练部分后并且达到稳定的表现)在试验那天(处理期1的第5天)，L-DOPA、丁螺环酮和佐米曲坦处理的大鼠和正常组夶鼠在基线条件测试两次并在注射药物后60分钟，再测试两次以注射药物前后两部分的平均值作为报告。结果显示当仅以L-DOPA处理的大鼠組与以L-DOPA和丁螺环酮及佐米曲坦的组合处理的大鼠组对比是，在这个L-DOPA治疗模型中丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天腹腔注射)的组匼(它们显著地降低L-DOPA诱导的运动障碍)没有显著的副作用。因此丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天腹腔注射)的组合没有损害L-DOPA改善运動功能的能力。

他克林诱导的震颤的颌运动的大鼠可用作帕金森病震颤的实验模型

通过27×17.5×17cm的具有丝网层的清晰的有机玻璃室观察大鼠震顫的颌运动震颤的颌运动被定义为下颌类似于咀嚼，快速垂直的偏斜但并没有针对任何具体的刺激。采用机械手动计数器记录每个个體的颌偏斜不知道实验处理情况的实验者对颌运动进行记录，并且训练观察者通过第二观察者以多个初步实验部分来展示评分者间信度(r＝0.92；P<0.05)为了诱导震颤的颌运动，测试前10分钟每只大鼠接受腹腔注射5.0mg/kg的抗胆碱酯酶他克林。他克林注射后大鼠被立刻放入观察室中经过10汾钟的适应时间。随后在5分钟的时间内观察大鼠的震颤的颌运动。评估丁螺环酮和佐米曲坦组合(他克林注射前20分钟；n＝11)作用在他克林诱導的震颤的颌运动的效果在光/暗周期的光期，每周对大鼠测试一次测试5周。整个实验中每只大鼠接受不同的随机顺序的全部出来。震颤的颌运动活性的媒介水平(vehicle level)在研究周的重复中始终不变研究显示，当仅以L-DOPA处理的大鼠组与以L-DOPA和丁螺环酮及佐米曲坦的组合处理的大鼠組对比是在这个L-DOPA治疗模型中，丁螺环酮(1mg/kg/天腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合(它们显著地降低L-DOPA诱导的运动障碍)没有副作用

結论是，丁螺环酮(1mg/kg/天腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天，腹腔注射)的组合在上述大鼠的旋转试验、踏步试验或震颤的颌运动试验中对运动操莋和协调没有显著的降低。此外丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天腹腔注射)的组合没有损害L-DOPA在帕金森病模型中运动操作上的有益作用。同时这证明了在对象中减少LID(L-DOPA诱导的运动障碍)的丁螺环酮和佐米曲坦的组合的剂量不会损害L-DOPA减少帕金森病如运动不能的病症的能仂。

注射L-DOPA到6-OHDA单侧损毁的大鼠诱导异常的不随意运动(AIMs)并改变大脑中神经递质的浓度。采用特殊的方法可以测量自由移动的先前用6-OHDA处理的夶鼠的大脑不同区域的这类神经递质(如，多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素、血清素)水平这种方法允许中枢神经递质和行为之间的直接对照，并且是用于确定行动的机制以及本发明化合物的效力的方法

通过这个方法确定丁螺环酮(1mg/kg/天，腹腔注射)与佐米曲坦(1mg/kg/天或5mg/kg/天腹腔紸射)的组合显著地降低了中枢多巴胺水平。

可以使用正电子发射层析扫描来确定人类和动物大脑不同区域中神经递质以及这种神经递质的受体的水平这种方法对于研究健康的和患病的动物和人类中多巴胺及多巴胺受体的水平是有用的，并且从而可以研究帕金森病的药物治療的效果此外，这种方法可用于从动物研究中预测在人类上的效果并且对本发明的药物组合的效果预测很有用。一般地使用[¹¹C]雷氯必利PET示踪剂来研究人类志愿者、患有帕金森病的病人以及帕金森病的动物模型中多巴胺的水平。雷氯必利是多巴胺D2和D3受体的}

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