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展开全部NaBH4能将羰基选择还原成羟基。硼氢化钠的还原机理是：利用NaBH4解离出的H-对正电荷中心的亲核加成。而无机反应中是用H-直接给电子还原。NaBH4的H在这里显-1价，故有很强还原性，可以还原有一定氧化性的无机物。　硼氢化钠常温常压下稳定。硼氢化钠碱性溶液呈棕黄色。最常用的还原剂之一。对空气中的水气和氧较稳定，操作处理容易。适用于工业规模，因为溶解性的问题，通常使用甲醇、乙醇作为溶剂。通常情况下，硼氢化钠无法还原酯，酰胺，羧酸及腈类化合物，但当酯的羰基α位有杂原子存在时例外，可以将酯还原。羟基（oxhydryl）是一种常见的极性基团，化学式为-OH。羟基与水有某些相似的性质，羟基是典型的极性基团，与水可形成氢键，在无机化合物水溶液中以带负电荷的离子形式存在（OH-），称为氢氧根。羟基主要分为醇羟基，酚羟基等。性质在有机物中，在有机化学的系统命名中，羟基与脂肪族烃基相连的化合物的称作醇，羟基与苯环直接相连的化合物称作酚。醇羟基不体现出酸性（阿伦尼乌斯酸碱理论中），酚羟基和羧羟基体现出弱酸性（因而苯酚可与钠反应），酚羟基酸性比碳酸弱，强于碳酸氢根。羟基的分类在有机化合物中羟基可以分为两类：醇羟基和酚羟基醇羟基醇羟基与伯、仲或叔碳原子相连为伯醇、仲醇或叔醇，按醇分子中所含羟基数目可分为一羟醇（一元醇）和多羟醇（多元醇），多元羟醇中的羟基在相邻碳原子上时，叫做邻醇羟基，具有与一羟醇相似的性质，也有一定的特性。已赞过已踩过你对这个回答的评价是？评论
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本发明提供了用于制备式ii的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备适用于治疗扩张型心肌病(dcm)的取代哌啶脲化合物的中间体。r2独立地选自f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；并且r3独立地选自h、f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基，r4为c1-c4烷基，r6为h或其保护基或盐，并且r7选自h、cl或三烷基甲硅烷基。背景技术：式i的4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物正在开发用于治疗扩张型心肌病(dcm)，这是一种导致心力衰竭和诸如中风、心律失常和心脏性猝死的严重并发症的疾病。其中r1为具有至少一个氮原子的5至6元杂芳基环，并且任选地被选自卤基、氰基、羟基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基和c1-c4烷氧基中的一者或多者取代。wo2016/118774公开了使用如n-氟二苯磺酰亚胺(nfsi)、三氟化二乙基氨基硫、锂化化合物等试剂来制备4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物，所述试剂是强力、昂贵的试剂并且不适用于4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物的商业规模扩大。本领域需要替代用于制备式i的4-甲基磺酰基取代哌啶脲化合物的这些试剂。本发明提供了用于制备式ii的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备式i化合物的中间体。发明目标本发明提供了用于制备式ii的取代吡唑化合物的方法，所述取代吡唑化合物可用作制备适用于治疗扩张型心肌病(dcm)的取代哌啶脲化合物的中间体。r2独立地选自f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；并且r3独立地选自h、f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基，r4为c1-c4烷基，r6为h或其保护基或盐，并且r7选自h、cl或三烷基甲硅烷基。技术实现要素：在一方面，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法，r2独立地选自f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基，r3独立地选自h、f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基，r4为c1-c4烷基，r6为h或其保护基或盐，并且r7为选自h、cl或三烷基甲硅烷基的基团；所述方法包括以下步骤：a)使式vii化合物与元素硫在碱、催化剂和还原剂的存在下反应，以得到式vi化合物；其中r3、r4和r7如以上所定义，l1为离去基团b)使所述式vi化合物与式viii化合物反应，以得到式v化合物；其中l2是离去基团；r6如以上所定义；c)将所述式v化合物转化为所述式ii化合物。在另一方面，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法，r2独立地选自f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；并且r3独立地选自h、f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基，r4为c1-c4烷基，r6为h或其保护基或盐，并且r7选自h、cl或三烷基甲硅烷基；所述方法包括以下步骤：a)使式vii化合物与元素硫在碱和催化剂的存在下反应，以得到式vib化合物，其中r3和r4如以上所定义，n为2-8；l1选自离去基团；b)使所述式vib化合物与式viii化合物反应，以得到式v化合物其中l2为离去基团；c)将所述式v化合物转化为所述式ii化合物。在另一方面，本发明提供一种制备式ii化合物的方法其中r2、r3、r4、r6和r7如以上所定义；所述方法包括以下步骤：a)将式v化合物氟化，以得到式iv化合物；b)将所述式iv化合物氧化，以得到式iii化合物c)将所述式iii化合物转化为所述式ii化合物。在另一方面，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法，其中所述氟化和氧化步骤在不分离所述式iv化合物的情况下进行。在另一方面，本发明提供一种用于制备式iv化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将式v化合物氟化，以获得式iv化合物。其中r3、r4、r6和r7如以上所定义。在另一方面，本发明提供一种用于制备式iii化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)将所述式iv化合物氧化以获得式iii化合物；其中r3、r4、r6和r7如以上所定义。在另一方面，本发明提供一种式vi化合物，其中r3、r4、r7和l1如以上所定义。在另一方面，本发明提供一种用于制备式v化合物的方法，其中r3、r4、r6和r7如以上所定义；所述方法包括以下步骤：a)使所述式vi化合物与式viii化合物反应，其中r3、r4和r7如以上所定义；以获得式v化合物。在另一方面，本发明提供一种用于制备式v化合物的方法，其中r3、r4、r6和r7如以上所定义；所述方法包括以下步骤：使所述式vib化合物与式viii化合物反应，其中n为2-8；r3、r4和r7如以上所定义；以获得式v化合物。在另一方面，本发明提供一种式ii化合物及其盐。其中r6为h或其盐。在另一方面，本发明提供一种式iii的吡唑化合物其中r3、r4和r6如以上所定义。在另一方面，本发明提供式iv的吡唑化合物，其中r3、r4和r6如以上所定义。具体实施方式本发明中的术语“c1-c4烷基”是指甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。本发明中的术语“c1-c4卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。c1-c4卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基等。本发明中的术语“c1-c4烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。本发明中的术语“环境温度”是指在5℃至35℃范围内的温度。本发明中的术语“杂芳基”是指具有至少一个氮原子作为环成员的5至6元杂芳族环。本发明中的术语“盐”是指盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。本发明中的术语“保护基”是指本领域中使用的基团，并且起到在分子的其他位点处进行反应时保护氨基部分的作用。氨基保护基的实例包括但不限于酰基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基和芳烷氧基羰基，诸如苄氧羰基、叔丁氧基羰基、三苯甲基、邻苯二甲酰基等。本发明中的术语“脱保护”是指除去保护基的过程。脱保护的步骤通过本领域已知的程序或如作为参考包括在内的carey&sundberg的protectinggroups中所述地进行。所述步骤可使用诸如盐酸、氢溴酸、乙酸或三氟乙酸的酸或诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱进行。本发明中的术语“离去基团”是指在反应过程中可被置换的原子或原子团。离去基团包括但不限于有机磺酰基、酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基(例如，乙氧基羰基等)；卤素(例如，碘、溴、氯或氟)；酰胺基；叠氮基；异氰酸基；取代或未取代的硫醇基(thiolate)(例如，硫代甲基或硫代苯基)。离去基团的实例包括甲磺酰基、甲苯磺酰基、溴基、碘基等。在形成式vi/vib/vic化合物的步骤中使用的催化剂选自铜或铁的盐。催化剂包括氯化铜(cucl)、溴化铜(cubr)、碘化铜(cui)、氯化铁(fecl3)、溴化铁(febr3)等。本发明中的术语“还原剂”是指锌/乙酸、锌/醇性氢氧化钾、硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、三苯基膦/hcl以及三(2-羧乙基)膦、硼烷、三苯基膦、三丁基膦、三(2-羧乙基)膦等。本发明中的术语“碱”是指无机或有机碱。无机碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钾等。有机碱的实例包括乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、正丁胺、叔丁胺、吡啶、甲基锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二乙基氨基锂等。本发明中的氟化步骤在亲电氟化剂的存在下进行。亲电氟化剂的实例包括n-氟-邻苯二磺酰亚胺、n-氟苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)、n-氟吡啶鎓盐，诸如1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸盐、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶鎓三氟甲磺酸盐、2,6-二氟-1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐、2-氟-1,3-二甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐、2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐、n-氟-n’-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)。优选地，氟化剂选自由以下组成的组：1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸盐、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐、1-氟-2,6-二氯吡啶鎓三氟甲磺酸盐、2,6-二氯-1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐、1-氟-4-甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐、1-氟-4-甲基吡啶鎓四氟硼酸盐。氧化步骤是使用氧化剂任选地在催化剂的存在下进行，以将硫化物氧化为砜。任选地在例如钼酸铵或碱金属钨酸盐的催化剂的存在下，氧化剂的实例包括过氧化氢/钨酸钠、过乙酸、苄基氢过氧化物、乙苯氢过氧化物、枯基氢过氧化物、次氯酸钠、草酸二水合物/过氧化氢(h2o2)、间氯过氧苯甲酸(mcpba)、尿素-过氧化氢加合物、高锰酸盐/二氧化锰、氯化钌水合物/高碘酸钠、过硫酸氢钾(oxone)等。烷基化步骤使用烷基化剂在碱的存在下进行。烷基化剂包括但不限于溴代烷、氯代烷、碘代烷、重氮烷、碳酸二烷基酯、二烷基磺酸酯等。在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法，r2独立地选自f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基；并且r3选自h、f、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基，r4为c1-c4烷基，r6为h或其保护基或盐，并且r7选自h、cl或三烷基甲硅烷基；所述方法包括以下步骤：a)使式vii化合物与元素硫在碱和催化剂的存在下反应，以得到式vib化合物，其中r3和r4如上定义，l1为离去基团，n为2-8；b)使所述式vib化合物与式viii化合物反应，以得到式v化合物；其中r6如以上所定义，l2为离去基团，c)将式v化合物氟化，以得到式iv化合物；d)将式iv化合物氧化，以得到式iii化合物；e)将式iii化合物烷基化，以得到式ii化合物。在具体实施方案中，本发明提供一种制备式ii化合物的方法，其中r2和r4表示甲基，并且r3表示二氟甲基。在具体实施方案中，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法：将式vi或vib化合物转化为式v化合物；将式v化合物氟化为式iv化合物，然后将式iv化合物氧化为式iii化合物，其中在式ii、v、iv和iii化合物中，r2和r4表示甲基，并且r3表示二氟甲基，并且它们分别表示为式iia、via、vic、va、iva和iiia化合物。在另一实施方案中，本发明提供式iia、via、vic、va、iva和iiia化合物。在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶羧酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：a)使3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑与元素硫在碱、催化剂和还原剂的存在下反应，以获得3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇；b)使3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇与4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，以得到4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；c)将4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯转化为4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶羧酸叔丁酯。在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶羧酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：a)使3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑与元素硫在碱和催化剂的存在下反应，以获得4,4’-二硫烷二基双[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑]；b)使4,4’-二硫烷二基双[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑]与4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，以得到4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；c)将4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯转化为4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶羧酸叔丁酯。在本发明的另一实施方案中，使式vii化合物与硫反应的步骤a)在选自由以下组成的组的碱存在下进行：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等。在本发明的另一实施方案中，使式vii化合物与硫反应的步骤a)任选地在选自包括以下项的组的添加剂存在下进行：碘化钾、碘化钠或二甲基氨基吡啶(dmap)等。在本发明的另一实施方案中，使式vii化合物与硫反应的步骤a)在溶剂中进行。溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙基甲基酮、丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基正丁基酮、甲基叔丁基酮、甲基异戊基酮、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇、二甲醚、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。在本发明的另一实施方案中，使式vii化合物与硫反应的步骤a)在选自由以下组成的组的还原剂存在下进行：三苯基膦、三丁基膦、三(2-羧乙基)膦等。在本发明的另一实施方案中，使式vi/via/vib化合物与式viii化合物反应的步骤b)在碱的存在下进行。在本发明的另一实施方案中，反应不涉及式vi或via化合物的分离。在本发明的另一实施方案中，反应不涉及式vi或via化合物的分离。在另一实施方案中，氟化步骤在亲电氟化剂的存在下进行。在另一实施方案中，氟化步骤在n-氟吡啶鎓盐的存在下进行。在本发明的另一实施方案中，式iva化合物可不分离。在本发明的另一实施方案中，式iiia化合物可不分离。在本发明的另一实施方案中，氧化步骤可在氟化步骤之前。在本发明的另一实施方案中，它提供了一种用于制备4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法，所述方法包括以下步骤：a)在n-氟-吡啶鎓盐的存在下将4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯氟化，以获得4-[{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}(氟)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；b)将4-[{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}(氟)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯氧化为4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。c)将4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯转化为4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。在本发明的另一实施方案中，本发明提供一种不涉及4-[{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}(氟)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯或4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸酯的分离的方法。在此方面的另一实施方案中，本发明提供一种用于制备4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的方法，其中氟化和氧化步骤在不分离4-[{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}(氟)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的情况下进行。在本发明的一个实施方案中，它提供了一种用于制备式iia化合物的方法，其中r6和r7如以上所定义，所述方法包括以下步骤：a)将式iiia化合物甲基化，在另一实施方案中，本发明涉及将其中r7为c1或烷基甲硅烷基的式iia化合物水解为其中r7为氢的式iia化合物的步骤。在另一实施方案中，本发明涉及将其中r6为保护基的式iia化合物脱保护为其中r6为氢的式iia化合物的步骤。在一个实施方案中，本发明提供纯度为95％至99％的式iib化合物及其盐。在另一实施方案中，本发明提供4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶及其盐。在一个实施方案中，本发明提供一种使用式iib化合物或其盐来制备式i化合物的方法。在另一实施方案中，本发明涉及将式iic化合物分离为固体化合物，其中r6为叔丁氧羰基并且r7为氢。式iic化合物以结晶和/或无定形形式分离。式iic化合物的分离使用结晶化在合适的溶剂或溶剂混合物中在约-20℃至30℃的温度下进行。结晶化中使用的溶剂可选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、四氢呋喃、乙腈、环己烷、己烷、庚烷、甲苯、水等及它们的混合物。在一个实施方案中，本发明提供一种式iiia的吡唑化合物，其中r6如以上所定义。在另一实施方案中，本发明提供4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。在另一实施方案中，本发明提供一种使用式iiia化合物来制备式i化合物的方法。本发明的一个方面提供在式i化合物中作为杂质的式ii、iia、iib、iic、iii和/或iiia的化合物。可使用已知或作为参考包括在内的wo2016118774中教导的方法将式ii和iii化合物转化为式i化合物。在另一实施方案中，本发明提供一种用于制备式ii化合物的方法，其中方法不涉及式vib中间体的分离。将式v化合物转化为式ii化合物的方法涉及氟化步骤，然后进行氧化和随后的烷基化或置换(permutation)，以及这些步骤的组合，以得到式ii化合物。在特定实例中，使用亲电氟化剂将4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯氟化，以得到4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-(氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，后者在经氧化和随后的甲基化后生成4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯在脱保护后得到4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶。式ii、iii、iv和v化合物可用于制备式i化合物。可通过作为参考包括在内的wo2016118774中教导的方法将式v和va化合物转化为式ii化合物。可使用已知或作为参考包括在内的wo2016118774中教导的方法将式ii化合物转化为式i化合物。用作起始材料的式vii和viii化合物可商购获得，或可通过如pct公布号2009/000442和美国公布号2010/29650中所述的方法制备。式vib化合物也可商购获得，或可通过中国公布号105622469中所公开的方法制备。用作原材料的吡唑羧酸可商购获得，或通过美国专利号9650345中所公开的方法制备。这些专利参考已作为参考在本发明中引用。在特定实施方案中，本发明提供一种用于制备3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑的方法，所述方法包括在极性非质子溶剂中脂肪胺的存在下使用cu粉和cu2o将3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸脱羧的步骤，以及之后在乙酸和硫酸存在下使用碘和碘酸钾将3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑碘化的步骤。脂肪胺的实例包括甲胺、乙胺、三乙胺、二乙基甲胺、异丙胺、二异丙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、正丁胺、叔丁胺、三丁胺等。本发明的实施方案不是互相排斥的，而是可以各种组合来实现。本发明的所描述的实施方案和所公开的实施例是出于说明目的，而不是限制所附权利要求中所阐述的本发明而给出。以下实施例以说明方式给出，因此不应视为限制本发明的范围。实施例实施例1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑的制备在环境温度下将三丁胺(90gm，0.48mol)加入3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(170gm，0.966mol)、cu粉(10.8gm，0.176mol)和cu2o(9.67gm，0.067mol)在环丁砜(252gm，2.1mol)中的混合物中。将反应混合物在150℃下搅拌六小时。反应完成后，在真空下从反应液中蒸馏出产物。将三丁胺再循环回到反应器中。收率：80％纯度：95％。实施例2：3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑的制备在约45℃下约20分钟内将硫酸(98％；64.37g)逐滴加入3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑(73.5g，0.56mol)、碘(67.5g，0.27mol)、碘酸钾(31g，0.14mol)和乙酸(816g)的混合物中。将反应混合物的温度升至约60℃，并在相同温度下保持一小时。将反应混合物在约25℃至约30℃下用水(500ml)淬灭，将混合物用亚硫酸氢钠水溶液(100ml)中和。将混合物用二氯甲烷(200ml)萃取。分离各层，并用水(500ml)洗涤两次。合并有机层并浓缩，以得到3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑。收率：90％；纯度：96％实施例3：3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇的制备在约50℃的温度下10至20分钟内将3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑(50g)加入碳酸钾(52g)、碘化铜(3.56g)、硫粉(18.2g)在二甲基甲酰胺(250ml)中的混合物中。将反应混合物在约110℃的温度下搅拌4至5小时。将反应混合物冷却至约20℃的温度。将三苯膦(125g)在水(125ml)和二噁烷(325ml)中的混合物加入反应混合物中。将盐酸(35％；42ml)缓慢加入反应物料(reactionmass)中，同时保持反应混合物的温度低于30℃。添加完成后，将反应混合物在约40℃的温度下搅拌。将反应混合物在约80℃的温度下浓缩以获得残余物。将水(700ml)和二氯甲烷(150ml)加入残余物中，并搅拌约15分钟。将混合物的ph调节至4.5-5，并分离各层。将水层再次用二氯甲烷(60ml)萃取。合并有机层并过滤，并且用水洗涤。将氢氧化钾溶液(20％；80ml)加入有机层中。将有机层用水洗涤，通过硫酸钠床并浓缩，以获得所需化合物。收率：65％；纯度：93％实施例4：3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇的制备在约50℃的温度下10至20分钟内将3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑(50g)加入碳酸钠(52g)、碘化铜(3.56g)、硫粉(18.2g)在二甲亚砜(250ml)中的混合物中。按照实施例3进行反应后处理(workup)。收率：60％；纯度：93％实施例5：3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇的制备在约50℃的温度下10至20分钟内将3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑(50g)加入甲醇钠(30g)、碘化铜(3.56g)、硫粉(18.2g)在环丁砜(250ml)中的混合物。将反应混合物在约110℃的温度下搅拌4至5小时。按照实施例3使反应后处理继续。收率：60％；纯度：93％实施例6：3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇的制备在约50℃的温度下10至20分钟内将3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑(50g)加入碳酸钾(52g)、碘化铜(3.56g)、硫粉(18.2g)在环丁砜(250ml)中的混合物中。将反应混合物在约110℃的温度下搅拌4至5小时。按照实施例3使反应液继续。收率：65％；纯度：93％实施例7：4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇(13g)加入4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g)和碳酸钾(20.6g)在乙腈(200ml)中的混合物中。将反应混合物在60℃的温度下搅拌一小时。通过气相色谱法来监测反应的进展。反应完成后，将反应液冷却至室温并过滤。将所过滤物料用二氯甲烷(100ml)洗涤。将有机层用稀盐酸溶液(1n；200ml)洗涤。将有机层浓缩，以获得标题化合物。收率：70％；纯度：97％实施例8：4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备将3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-硫醇(13g)加入4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g)和甲醇钠(15g)在乙腈(200ml)中的混合物中。将反应混合物在60℃的温度下搅拌一小时。按照实施例8使反应液继续。收率：70％；纯度：97％实施例9：4,4’-二硫烷二基双[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑]的制备将3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑(50g)加入碳酸钾(52.6g)、碘化铜(3.56g)和硫粉(18.25g)在二甲基甲酰胺(dmf，400g)中的混合物中。将反应混合物加热至110℃的温度，并在相同温度下搅拌3至4小时。通过气相色谱法(gc)来监测反应的进展。使用约50mbar的减压在约80℃的温度下浓缩反应混合物以获得残余物。将二氯甲烷(150ml)加入残余物中，并通过hyflosupercell过滤。将滤饼用二氯甲烷(150ml)洗涤。将有机层用水(500mlx2)洗涤。浓缩有机层以获得所需产物。gcms326+实施例10：4,4’-二硫烷二基双-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑]的制备将3-(二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1h-吡唑(50g)加入碳酸钾(52.6g)、碘化铜(3.56g)和硫粉(18.25g)在环丁砜(400g)中的混合物中。按照实施例9使反应混合物继续。gcms326+实施例11：使用4,4’-二硫烷二基双[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑]制备4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在20℃的温度下将硼氢化钠(1.78g)缓慢加入4,4’-二硫烷二基双[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑(7.4g)、4-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.7g)、碳酸钾(12.2g)在乙腈(100ml)中的混合物中。将反应混合物在约60℃的温度下搅拌1小时。使用gc来监测反应的进展。反应完成后，过滤反应物料。将残余物用二氯甲烷(100ml)洗涤。浓缩滤液以获得残余物。将二氯甲烷(100ml)和水加入残余物中。将有机层用稀盐酸溶液(1n，200ml)洗涤。浓缩有机层，以得到所需产物。实施例12：4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4基]硫烷基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在约30至35℃的温度下在氮气气氛下，将1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.8648mmol)加入4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8648mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将反应物料在40℃下回流10-11小时。通过高效液相色谱法(hplc)来监测反应的进展。将反应混合物冷却至0℃。在0℃下将氯化钌水合物(0.012mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液加入反应混合物中。用hplc来监测反应的进展。反应完成后，将混合物用水淬灭。分离各层，过滤并浓缩以分离出4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4基]硫烷基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。gcms：402[m+na]+收率：85％；纯度：95％实施例13：4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4基]硫烷基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在约30至35℃的温度下在氮气气氛下，将2,6-二氯-1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐(0.9mmol)加入4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8648mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将反应物料在40℃下回流10-11小时。通过高效液相色谱法(hplc)来监测反应的进展。将反应混合物冷却至0℃。在0℃下将氯化钌水合物(0.012mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液加入反应混合物中。用hplc来监测反应的进展。反应完成后，将混合物用水淬灭。分离各层，过滤并浓缩以分离出4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4基]硫烷基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。gcms：402[m+na]+收率：80％；纯度：90％实施例14：4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在0℃下将在水中的偏高碘酸钠(3.44mmol)加入在四氢呋喃(6ml)中含有4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4基]硫烷基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5mmol)的反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1-2小时。将反应物料用水(15ml)淬灭并且用二氯甲烷(10ml)萃取。使用分液漏斗分离所得的两相混合物，并将水层用二氯甲烷(10ml)萃取两次。合并有机层，并用水(10ml)洗涤。浓缩最终有机层，以得到标题化合物。通过hplc色谱法来分析产物。ms(es,m/z)：434[m+na]+收率：90％；纯度：95％实施例15：4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在约30至35℃的温度下在氮气气氛下，将1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.8648mmol)加入4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8648mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将反应物料在40℃下回流10-11小时。通过高效液相色谱法(hplc)来监测反应的进展。将反应混合物冷却至0℃。在0℃下将氯化钌水合物(0.012mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液加入反应混合物中。将在水中的偏高碘酸钠(3.44mmol)加入反应混合物中，并保持温度在0℃。将反应混合物在0℃下搅拌1-2小时。将反应物料用水(15ml)淬灭并且用二氯甲烷(10ml)萃取。使用分液漏斗分离所得的两相混合物，并将水层用二氯甲烷(10ml)萃取两次。合并有机层，并用水(10ml)洗涤。浓缩最终有机层，以得到标题化合物。通过hplc色谱法来分析产物。ms(es,m/z):434[m+na]+收率：80％；纯度：90％。实施例16：4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在约30至35℃的温度下在氮气气氛下，将1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.9mmol)加入4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8648mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将反应物料在40℃下回流10-11小时。通过高效液相色谱法(hplc)来监测反应的进展。按照实施例15，使反应混合物继续进行氧化。ms(es,m/z)：434[m+na]+收率：70％；纯度：90％实施例18：4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在约30至35℃的温度下在氮气气氛下，将1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐(0.8648mmol)加入4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8648mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将反应物料在40℃下回流10-11小时。通过高效液相色谱法(hplc)来监测反应的进展。将反应混合物冷却至0℃。按照实施例15，使反应混合物继续进行氧化。ms(es,m/z)：434[m+na]+收率：70％；纯度：90％实施例19：4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在约30至35℃的温度下在氮气气氛下，将1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸盐(0.8648mmol)加入4-({[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基]硫烷基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8648mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将反应物料在40℃下回流10-11小时。通过高效液相色谱法(hplc)来监测反应的进展。将反应混合物冷却至0℃。按照实施例15，使反应混合物继续进行氧化。ms：434[m+na]+收率：70％；纯度：85％实施例20：4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在氮气气氛下将叔丁醇钾(1m；14.6ml)逐滴加入4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2gm，0.0048mol)在thf(45ml)中的溶液中。将反应混合物冷却至-30℃，然后将氢化钠(0.28gm，0.0065mol)加入反应混合物中，并在-30℃下搅拌20分钟。在保持温度处于-30℃的同时10分钟内将碘甲烷(0.75gm，0.0053mol)在thf(5ml)中的溶液加入反应混合物中，然后在-30℃下搅拌30分钟。使用(hplc)来监测反应。反应完成后，将乙腈(50ml)加入反应混合物中，并使用乙酸溶液(2ml)将反应混合物的ph调节至6。将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物。将二氯甲烷(20ml)加入残余物中，通过hyflogel过滤。将残余物用二氯甲烷(4x10ml)洗涤。合并滤液并在减压下浓缩以得到所需产物。粗产物使用乙醇和环己烷重结晶，以得到纯产物。纯度：99％(hplc)；收率：65％。实施例20：4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备在氮气气氛下将lihmds(1m；14.6ml)逐滴加入4-{[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基](氟)甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2gm，0.0048mol)在thf(45ml)中的溶液中。将反应混合物冷却至-78℃并搅拌20分钟。在保持温度处于-78℃的同时10分钟内将碘甲烷(0.75gm，0.0053mol)在thf(5ml)中的溶液加入反应混合物中，然后在-78℃下搅拌30分钟。使用(hplc)来监测反应。反应完成后，加入饱和氯化铵(20ml)和二氯甲烷(20ml)。分离各层，将有机层用水洗涤并在减压下浓缩以获得残余物。将残余物使用异丙醇和环己烷结晶。收率：75％；纯度：99％；(hplc)。实施例21：4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶的制备将盐酸盐水溶液(3.5n；24ml)加入4-{1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-磺酰基]-1-氟乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g)在乙腈(10ml)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌一小时。通过气相色谱法来监测反应的进展。反应完成后，将二氯甲烷(15ml)加入反应混合物中，并分离各层。使用20％的naoh(18ml)将水层的ph保持在12-13，并用二氯甲烷(25ml)萃取两次。将有机层浓缩以获得给定化合物。纯度：99％；收率：95％。}