（一）常染色体隐性遗传病

常染色体隐性遗传病的致病基因是在第 1 到 22 号染色体上，如果它的传递方式是隐性的， 即杂合时并不发病， 而携带着致病基因向后代传递，称携带者 , 这种病成为常染色体隐性遗传病 (AR) 。

（二）常染色体隐性遗传病常见的婚配类型

1 ． 两个携带者婚配

两个携带者婚配生育图解

找到患者的致病基因，一个来自于父亲，另一个来自于母亲。但是从外观来看他们没有症状，为携带者。携带者产生了两种配子类型，通过自由组合会有三种，四分之一的表型正常，其中二分之一是携带的，四分之一的可能性会出现两个致病基因碰到一起，出现患者。

2 ．携带者与 AR 患者婚配

携带者与 AR 患者婚配生育图解

还有一种情况是携带者和一个隐性遗传病患者婚育的婚配，隐性遗传病患者通常比较轻。他和表型正常的人结婚生育，这个表型正常的人，有可能是携带者。如果他完全不携带致病基因，他们的后代只是携带者，不会发病。

携带者和患者婚配，后代 50% 可能性会发病。其实最常见的是两个携带者婚配生育。

患者双亲都无病而是肯定携带者，这时患者同胞中 1/4 将患病，而且男女患病机会均等。在小家庭中由于子女数目少，所以往往看不到这种发病比例，所看到的发病比例往往偏高。

上图中， 患者子女中，一般并不发病，所以看不到连续传递，常为散发的病例。 在近亲婚配的情况下，子女中发病风险增高。

在小家系里，特别是在中国计划生育政策以来，子女数目特别特别少，很难看到这种四分之一的比例。

这种四分之一的风险就是说，常染色体隐性遗传病患者的母亲怀孕的时候，有四分之一的风险胎儿受累，不是指生了一个患者，再生三个就是正常人，其实指的是每一次生育风险。

在遗传工作过程中经常会遇到父母是近亲结婚，而影响到一个正常表型的青年结婚生育，因为他认为父母近亲结婚危害很大，害怕孩子有病。实际上，如果父母近亲结婚，孩子正常，跟生育下一代没有关系。

亲缘系数指 亲子、同胞之间由于继承的关系，其基因相同的可能性为 1/2 ，即亲缘系数为 0.5 。他们之间称为一级亲属。

同理，祖父母、外祖父母、叔、伯、姑、舅、姨和某个人之间基因相同的可能性为 1/4 ，亲缘系数为 0.25 ，称二级亲属。

堂兄妹、表兄妹之间基因相同的可能性为 1/8 ，亲缘系数为 0.125 ，称为三级亲属。

近亲是指在 3-4 代之内有共同祖先的个体他们之间由于继承的关系，基因相同的可能性比无关个体之间要高得多。

日本人在做遗传病的时候，由于日本的地域性的关系，他们会在不同的地方发现相同的致病基因。这时他们会做基因分析，有时候往往发现，他们很可能来自于共同的祖先。虽然由于历史、搬迁各种原因分开了，但是他们还会有一些相似程度比较高的基因。

二、常染色体隐性遗传病的典型病例

是由 遗传代谢病 PAH 基因突变导致 PAH 功能缺陷，在我国的发病率为 1/11.700 。患儿出生时正常，毛发淡黄皮肤白皙，虹膜黄色尿有鼠味或霉臭味（见左图）。 3-4 个月后出现智力障碍，肌张力高。

在我国，有 PKU 的新生儿筛查。在局部地区，如邯郸，甚至甘肃、陕西，可能更高，在几千分之一，在南方地区 PAH 基因突变造成的 PKU 很低，为几万分之一，全国的发病率在 1/1.1 万。

如果苯丙胺酸羟化酶缺乏，旁路途径出现了。出现了很多苯丙酮酸，会有对羟的苯丙胺酸的增高，酪氨酸合成减少，黑色素少。苯丙酮尿症又分解成苯乙酸苯乳酸，孩子的尿就会出现一种特殊的味道，像血尿味或者霉臭味。大量的苯丙胺酸和苯丙酮酸堆积对中枢神经系统是严重的损害。

它可以用特殊的奶粉治疗，因为不能代谢苯丙胺酸，就要摄入没有苯丙胺酸奶粉。体内的苯丙胺酸控制到合适的量，既不影响生长发育，又不至于堆积。现在用低苯丙胺酸的奶粉和食物治疗，能够取得很好的疗效。但前提是要早治疗，如果在刚出生时候就筛查出来进行治疗，患儿的智力和生长发育不会受到任何影响。但是如果治疗的晚，中枢神经系统受到严重损害，患者的症状有不可逆的改变。

2 ．苯丙酮尿症—最常见的氨基酸代谢病

血的苯丙胺酸量特别高，超过了 20mg/dl ，是 经典型 PKU 。 中度一定要干预，轻度只轻微限制饮食或者是观察，可以不干预。很多患儿在新生儿筛查中，可能出现一过性的，所以要鉴别诊断。

高苯丙胺酸血症不都是 PAH 基因引起来的苯丙酮尿症，只有 80% 到 90% ，还有 10%-20% 的病人是 BH4 缺乏性：

（ 3 ） 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（ PTPS ）缺乏（ 56% ）；

（ 5 ）鸟苷三磷酸环化水解酶（ GTPCH) 缺乏；

（ 6 ）蝶呤-4a-二甲醇胺脱水酶（ PCD) 缺乏。

（二） AR- 白化病

临床表现：皮肤白皙，头发呈淡黄色；眼睛呈灰兰色，羞明，视物模糊，可有眼球震颤；日晒皮肤易灼伤，暴露的皮肤易患皮肤癌，见右图。

遗传方式：常染色体隐性遗传。

白化病的小孩在宫内就可以表现出白头发和白眉毛，主要表现的就是白化现象，很多患者智力正常，生长发育多半不受影响。

（三） AR-先天性聋哑 I 型

隐性先天性聋哑占所有先天性聋哑的 68% 。分型很多。存在遗传遗传异质性。在我国上海的发生率为 1/1700 。

先天性聋哑有 100 多个致病基因。遗传异质性，就是先天性聋哑的表型是完全一样的，其实引起先天性聋哑的基因各不相同。大多数是常染色体隐性遗传，还有一些线粒体遗传或者显性遗传。

不同的遗传改变导致相同的疾病，所以有时可看到两个先天性聋哑婚后所生子女中，并无聋哑的患者。

双重杂合子：在两个不同的基因座位上分别有突变。

遗传复合体：突变基因的纯合子，为同一基因座上两个不同等位基因。

在常染色体隐性遗传病中，有种现象叫做杂合子优势。因为常染色体隐性遗传病很罕见，这样的患者通常都活不到成年，不能生育孩子。但在某些遗传病中，杂合子非常多，如果是一个自然淘汰的过程，这种杂合子应该越来越少才对，这引起了科学家的关注。后来发现如白人中间，囊性纤维变是发病率最高的遗传代谢病，但是在亚洲人群里很少见到囊性纤维变。还如镰刀细胞贫血，在黑人中间很多，地中海贫血，在地中海沿岸、东南亚，还有我国的广东、广西，非常多。

后来经过研究发现，很可能是由于杂合子它有某种选择的优势，杂合子适合在这种地域生存，所以杂合子的频率就高。

镰刀细胞贫血，在非洲黑种人中间比较多，因为那里有恶性疟疾，恶性疟疾是一种很严重的疾病，它会引起红细胞破裂，人的吸氧能力下降，然后使人死亡。但是这种镰刀细胞贫血的杂合，恶性疟疾的抵抗力强，所以它能适合当地的流行区域环境。

但是对囊性纤维变，还有地中海贫血不好解释，希望将来有一天能够发现原因。

是一种严重的进行性疾病，由于 Beta 珠蛋白基因的纯合突变导致 Beta 链上的第六位的谷氨酸被缬氨酸取代。

上图是它的基因突变，出现了一个错义突变，从正常的血红蛋白 A 变成了一个血红蛋白 S ，就由于这个突变造成的。

镰刀细胞贫血会引起患者贫血、心力衰竭，出现神经系统受损，肝脏的损害，从而导致患者死亡。经常生病，易发感染，造成患者早亡。

疟原虫感染红血球示意图

上图是上方是正常的红血球，如果感染了疟原虫，以至使红血球破裂了。

上图下方杂合子里面疟原虫也在，但是疟原虫增殖很差，因为疟原虫很难得到充分的营养，不能增殖的那么快，对患者的寿命和生存质量都没有影响。

镰刀细胞贫血在非洲黑种人中间比较多的杂合子优势原因是（）

不同的基因座引起相同的临床表型（基因座异质性）或同一基因座的不同类型的突变导致表型的差别（等位基因异质性）。

1．基因座遗传异质性（基因座不同）

2．等位基因遗传异质性（同一基因座的不同突变等位基因对基因缺陷的影响）

β0和β＋地中海贫血基因。

指来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或一个个体的两条同源染色体都来自同一亲体，前者成为节段性单亲源二体 。

单亲源同二体（ isodisomy ，来自同一亲体的同一染色体）。

单亲源异二体（ heterodisomy ，分别来自同一亲体的两条同源染色体） 。

简介：染色体基因发生突变时会发生什么？染色体片段重复、缺失会发生什么，有什么危害？重组有没有高发的区域？染色体缺失，重复会导致严重的疾病吗？非等位基因同源重组也会重复和缺失吗？

染色体的重排包括DNA序列的缺失和片段的重复，这两者都可以涵盖数千至数十万个碱基对，为什么会发生这些大的重新排列？一方面，基因组的某些结构特征（也称为基因组架构）可能使各个区域变得脆弱，因此容易发生染色体断裂等事件，这通常会导致易位，缺失和重复。通常，这些改变是由于染色体对齐时细胞分裂过程中的错误而发生的;浓缩的重复序列区域之间的同源;重组经常产生缺失和重复，因为它们通常涉及多个基因，由这些大的缺失和重复突变引起的疾病通常很严重。

片段缺失涉及DNA序列的丢失，缺失后的表型效应取决于基因组上缺失序列的大小和位置。例如，跨着丝粒的缺失会导致无着丝粒的染色体丢失。与重复一样，缺失会影响基因，进而影响最终的表型缺失越大，可能涉及的基因就越多，而导致的缺陷可能越严重。

一些基因需要两个拷贝才能产生正常表达水平，如果缺少一个拷贝而仅保留一个等位基因，则会导致突变型，这被称为单倍不足。例如，短身同源相关单倍体功能不全症（short stature homeobox-related haploinsufficiency），这是由SHOX基因等位基因一个拷贝的丢失导致的，患有这些疾病的个体身材矮小，并表现出其他身体异常。

在染色体复制过程中，染色体区域的额外拷贝形成，导致产生不同拷贝数基因的染色体，如果复制的部分与原始部分相邻，则该过程称为串联复制，而如果它们被未复制的区域隔开，则复制被认为已被替换。片段重复可能通过改变基因数量来影响表型，例如蛋白质的合成的量与存在的基因拷贝数成正比，因此多余的基因会导致多余的蛋白质。由于大多数胚胎发育过程严重依赖于蛋白质的平衡水平，因此重复产生额外的基因拷贝会导致发育缺陷。

但是，与其他重排的作用类似，片段重复也可以通过产生自由突变并具有其他功能的新的基因拷贝来为进化提供原材料。基因家族（例如人类球蛋白因家族）证明了复制在进化中的作用。单个祖先产生了几个球蛋白基因，使单个基因可发挥特殊作用，其中一些基因在胚胎和胎儿发育过程中活跃，而另一些则在成年生物中活跃。

非等位基因同源重组在重复和缺失中的作用

在某些情况下，重组不会导致完全同源序列的交换，尤其是在具有高度重复性DNA的区域（如着丝粒中心区域）中。着丝粒周围的这些区域富含低拷贝重复序列（LCR），通常是NAHR的底物。LCR的长度通常为10至500千个碱基，大约95％相同，由相同或紧密相似的碱基对序列的重复组成。

它们中的许多具有暗示它们可能起源于病毒的序列，已经估计这些序列构成基因组的5％至10％。在某些地区，这个百分比甚至更高；例如，第17号染色体短臂上的750万个碱基序列的LCR超过23％。倒置的LCR或不同染色体上的LCR之间的重组产生了基因组重排的形式，而不是重复和缺失，例如倒位和易位。

高度相同的SD之间的非等位基因同源重组（NAHR）会导致进一步的重排，具体取决于所涉及SD副本的位置和方向，相邻重复序列之间的NAHR可能导致串联重复和中间缺失。

尽管等位基因同源重组（AHR）导致了同源遗传材料的交换和单倍型的分离，但经常有非等位基因同源重组（NAHR）的情况，其中重组的序列位于不同的染色体或同源染色体的不同位置。实际上，重组甚至可以发生在同一序列的两个 染色体，NAHR的这种情况可能导致染色体结构发生变化，包括缺失和重复的产生。

尽管已经在整个人类基因组中发现了染色体重排，但它们往往在特定区域或“热点”中最常见。通常，这些热点的两侧是重组率低的区域。从历史上看，重组热点是通过检查家族谱系基因组区域的重组来推断的，该区域显示重组的频率高于预期。

染色体缺失，重复和疾病

细胞遗传学上可见的缺失大约每7,000个活产中就有1个发生。

许多人类疾病是由染色体缺失引起的，通常，它们的表型比重复引起的表型更严重。在典型的缺失障碍中，有cri du chat（法语：“猫哭”）综合征，该综合征因患儿因喉部畸形而引起的独特的哭闹影响而得名，以及Prader-Willi综合征（PWS）。两种疾病均以智力低下以及许多身体缺陷为特征。Cri du chat大约每50,000例活产中就有1例发生，是由于5号染色体短臂的缺失导致的（Chen，2007）。PWS的发生频率大致相同，可能是由于15号染色体长臂上的缺失所致，尽管其他染色体异常也可能导致该综合征。PWS的遗传基础由于以下事实而变得更加复杂：所涉及的遗传区域也受到基因组印迹的影响; 也就是说，表型取决于从中继承缺失的亲本。表1列出了与染色体复制和缺失有关的其他几种疾病。

染色体区域重复或缺失导致的疾病示例

由于缺失和重复通常是我们了解许多人类疾病的核心，因此高度了解这些遗传变异背后的机制是至关重要的。在人类基因组计划已经表明，多序列的拷贝变化更为常见也比以前想象。所有这些因素表明，重复和缺失的研究已取得重大进展。

针对染色体缺失的胚胎植入前筛查技术也取得很大的进展，如SNP全基因组检测技术，目前可以检测到1KB的染色体片段的微重复及缺失，目前已经广泛运用于试管婴儿技术、产前诊断中、新生儿疾病的筛查中。