PAGE PAGE 1 氮杂环烷衍生物的制备方法 专利名称：氮杂环烷衍生物的制备办法 技术领域：本发明涉及作为具有促进汲取作用的化合物而在医药、农药领域内实用的氮杂环烷衍生物的制备办法。氮杂环烷衍生物作为可增大药物的浸透性和穿透性，同时对生物膜的刺激作用和全身毒性低的汲取促进剂，是实用的化合物。其中如1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮，其效果较大，人们期盼着其在医药和农药品用途上的实用性。然而，能用于医药、农药品的高纯度1-[2-(癸基硫代)乙基]氮杂环戊烷-2-酮的制备办法，如下将述，尚不能说在工业上、经济上已达到可满足的情况，使寻求便宜、简便的制备办法变得更为迫切。如特开昭62-238261号公报所记载的那样，迄今，氮杂环烷衍生物的制备办法分离为(1)在氢化碱金属催化剂作用下，将氮杂环烷-2-酮与过量二卤代烷反应，所得的化合物再在相关移动催化剂的存在下，在硫化钠的碱水溶液中，与卤代烷反应;(2)在氢化碱金属催化剂存在下，在氮杂环烷-2-酮中加入超过量的二卤代烷，将所得到的化合物在与反应无关的惰性溶剂中，在脱卤化氢剂的存在下，与烷基硫醇反应;(3)在游离基引发剂的存在下，在苯类溶剂中，将1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇举行反应;(4)在脱卤化氢剂的存在下，将烷基硫醇与过量二卤代烷反应，所得化合物与氮杂环烷-2-酮举行反应;(5)在氮杂环烷-2-酮的强碱盐中，加入卤代烷基硫醇，所得化合物在脱卤化氢剂的存在下与卤代烷进得反应。然而，这样的办法在工业上都有若干大的课题要解决，不是惬意的办法。例如，上述(1)、(2)、(4)、(5)办法中，有这样一些问题必需用法价格高、难处理的氢化碱金属;反应时光也长，要达12小时左右;且难以得到纯度高的生成物。因此，在精制时需要做的工作十分之大，很难说适用于工业生产。而且，用这些办法，为确保高纯度，需要无数的时光与费用。上述(3)虽然是比较简便的办法，但有相当多的沸点与氮杂环烷衍生物近似的副产品二烷基二硫化物产生，用蒸馏等容易操作难以得到医药、农药品用途方面可用法的纯度高的生成物(参照下述比较例1)。为除去此物，必需在柱层析处理及重结晶等繁复的操作后再举行蒸馏，不能说是经济上有利的办法。而且，若以苯类作反应溶剂，已确认会生成异构体，这种异构体即便经柱层析、重结晶和蒸馏等操作也不行能所有去除，导致纯度低下。本发明的目的在于，为了解决已有技术的这个课题，提供高纯度、和既是高纯度、又在经济性和操作性等方面均优的氮杂环烷衍生物的工业制备办法。本发明者等为了解决如上述这样的课题，反复举行潜心讨论的结果，将1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇举行游离基反应，因为在主产物氮杂环烷衍生物之外还生成副产物二烷基二硫化物，经用还原剂处理该副产物，再作为烷基硫醇，而不经柱层析处理等，用蒸馏操作就能制备出高纯度的氮杂环烷衍生物，从而完成了本发明。即本发明是在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中，将通式(式中，m为1-3的整数，n1为0-8的整数)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮与烷基硫醇举行反应，在含水有机溶剂中用还原剂加以处理，然后蒸馏、精制，从而制备以通式(Ⅱ)(式中，m为1-3的整数，n2为2-10的整数、R为碳原子数为3-12的烷基)表示的氮杂环烷衍生物的办法。在本发明中，将上述通式(Ⅰ)表示的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮和烷基硫醇在游离基引发剂的存在下，在有机溶剂中举行反应。这里所用的1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮可例举1-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-烯丙基-2-吡咯烷酮、1-丁烯基-2-吡咯烷酮、1-戊烯基-2-吡咯烷酮、1-己烯基-2-吡咯烷酮、1-庚烯基-2-吡咯烷酮、1-辛烯基-2-吡咯烷酮、1-乙烯基氮杂环己烷-2-酮、1-丙烯氮杂环己烷-2-酮、1-丁烯基氮杂环己烷-2-酮、1-乙烯基氮杂环烷戊烷-2-酮、1-烯丙基氮杂环戊烷-2-酮、1-丁烯基氮杂环戊烷-2-酮等。作为烷基硫醇，可例举丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十二硫醇等的直链或支链体。此烷基硫醇对1-(正-链烯基)氮杂环烷-2-酮的摩尔比在0.8-2.0的范围内，较抱负的为0.9-1.1，临近等摩尔反应为好。这里所用的游离基引发剂可举出过氧化苯甲酰、过氧化乙酰、过氧化-叔-丁基、氢过氧化枯烯、氢氧化4-溴重氮苯、三苯甲基偶氮苯、N-亚硝基酰基酰替苯胺、2，2'-偶氮二异丁腈、四苯基丁二腈、过氧化氢等，较抱负的为过氧化苯甲酰、2，2'-偶氮二异丁腈。作为有机溶剂，可举出苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-异丙醇2-异丙醇、环己烷、乙腈、醋酸乙酯、醋酸、四氢呋喃、

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种托伐普坦降解衍生物的合成方法。

托伐普坦：tolvaptan，化学名n-[4-[(7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1h-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide，商品名为samsca，托伐普坦由日本大冢公司(otsukapharm)研制开发，于2009年被美国fda批准上市，是继莫扎伐普坦之后，又一个获准上市的治疗低钠血症的口服型精氨酸加压素v2受体拮抗剂。用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征导致的低钠血症。托伐普坦是世界上首个口服普坦类药物。临床研究表明，它与其他抗心衰药物相比耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。

本发明的目的是为了利用现在所拥有的条件，提供一种路线合理，可操作性强的合成托伐普坦降解衍生物的方法。本文所得的目标产物，可用作托伐普坦检测分析中对衍生物的准确定位和定性，提高托伐普坦的质量，降低临床用药的风险。关于此托伐普坦降解衍生物的制备方法目前未见报道。

本发明提供了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，得到的目标产物可用于药品分析方法的研发，更利于托伐普坦产品质量的控制。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将原料(ⅰ)溶于有机溶剂，在酸性条件下反应脱水成双键，处理纯化得到化合物(ⅱ)；

(2)取步骤(1)制备得到的化合物(ⅱ)溶于溶剂中，加入氧化剂氧化双键，处理得到环氧化合物(ⅲ)；

(3)取步骤(2)得到的化合物(ⅲ)与还原剂混合溶于有机溶剂中，得到化合物(ⅳ)；

(4)取步骤(3)得到的化合物(ⅳ)溶于有机溶剂中，在碱性条件下与甲基化试剂反应，处理纯化得到化合物(ⅴ)；

(5)取步骤(4)得到的化合物(ⅴ)溶于有机溶剂中，加入金属还原剂，处理纯化得到目标产物(vi)；

以上所述步骤中，步骤(1)中所述酸为对甲苯磺酸或浓硫酸等，优选浓硫酸，原料ⅰ与浓硫酸摩尔用量比优选1:2，所述反应溶剂为苯、二甲苯或甲苯等，优选甲苯；

步骤(2)中所述反应溶剂为甲醇或氯仿，优选甲醇，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水，过氧化尿素等，优选双氧水，化合物(ⅱ)与氧化剂的摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:3。

步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠或者四氢锂铝、硼氢化锂和硼烷等，优选硼氢化钠，化合物(ⅲ)与还原剂摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:2，所述反应溶剂为thf。

步骤(4)中所述的碱为叔丁醇钾或钠氢、lda、khmds等，优选叔丁醇钾，化合物(ⅳ)与碘甲烷摩尔用量比为1:(1-10)，优选1:3，所述反应溶剂为thf或dmf等，优选thf。

步骤(5)中所述反应溶剂为甲醇，化合物(ⅴ)与金属还原剂摩尔用量比为1:(1-25)，优选1:5，所述的金属还原剂为镁屑、锌粉或者铁粉等，优选镁屑。

有益效果：本发明提供了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，所提供的合成方法路线设计合理，原料价格便宜，实验操作简单，是通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，得到目标分子的纯度为99％以上。

图1为本发明实施例中托伐普坦降解衍生物合成路线图。

图2为实施例1化合物iii的质谱谱图

图3为实施例1化合物iii的核磁谱图

图4为实施例3化合物vi的质谱谱图

图5为实施例3化合物vi的核磁谱图

图6为实施例3化合物vi的液相谱图

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)：化合物ⅱ的制备

取3.0g原料ⅰ溶于30ml甲苯中，然后加入1.67g浓硫酸，110℃反应，tlc监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到2.5g化合物ⅱ，产率87.8％。

步骤(2)：化合物ⅲ的制备

步骤(3)：化合物ⅳ的制备

取2.2g化合物ⅲ溶于31ml的thf，加入0.66g的硼氢化钠，搅拌至tlc显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到1.65g化合物ⅳ，产率74.7％。

步骤(4)：化合物ⅴ的制备

取1.5g化合物ⅳ溶于23ml的thf，加入1.2g叔丁醇钾，加入1.8g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到1.35g化合物ⅴ，产率86.5％。

步骤(5)：目标化合物ⅵ的制备

取1.2g化合物ⅴ溶于18ml的甲醇，加入0.66g镁屑，一段时间后，反应液冷却，过滤掉镁屑，滤液浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到0.65g目标化合物ⅵ，核磁同实施例3，产率93.6％。

如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)：化合物ⅱ的制备

取9.0g原料ⅰ溶于90ml甲苯中，然后加入5g浓硫酸，110℃反应，tlc监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到7.47g化合物ⅱ，产率87.5％。

步骤(2)：化合物ⅲ的制备

取7.3g化合物ⅱ溶于120ml甲醇，加入2.5g双氧水，反应一段时间后，tlc显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到6.98g化合物ⅲ，核磁同实施例1，产率91.2％。

步骤(3)：化合物ⅳ的制备

取6.9g化合物ⅲ溶于70ml的thf，加入1.5g的硼氢化钠，搅拌至tlc显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到5.20g化合物ⅳ，产率75.0％。

步骤(4)：化合物ⅴ的制备

取5.0g化合物ⅳ溶于45ml的thf，加入2.4g叔丁醇钾，加入3.6g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到4.51g化合物ⅴ，产率86.8％。

步骤(5)：目标化合物ⅵ的制备

取4.4g化合物ⅴ溶于30ml的甲醇，加入1.1g镁屑，一段时间后，反应液冷却，过滤掉镁屑，滤液浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到2.38g目标化合物ⅵ，核磁同实施例3，产率93.5％。

如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)：化合物ⅱ的制备

取45.0g原料ⅰ溶于270ml甲苯中，然后加入15.03g浓硫酸，110℃反应，tlc监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到37.23g化合物ⅱ，产率87.2％；

步骤(2)：化合物ⅲ的制备

取37.0g化合物ⅱ溶于720ml甲醇，加入14.98g双氧水，反应一段时间后，tlc显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到35.40g化合物ⅲ，核磁同实施例1，产率91.3％；

步骤(3)：化合物ⅳ的制备

取35.0g化合物ⅲ溶于455ml的thf，加入9.75g的硼氢化钠，搅拌至tlc显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到26.12g化合物ⅳ，产率74.2％；

步骤(4)：化合物ⅴ的制备

取26.0g化合物ⅳ溶于360ml的thf，加入18.8g叔丁醇钾，加入28.2g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到23.28g化合物ⅴ，产率86.1％。

步骤(5)：目标化合物ⅵ的制备

如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)：化合物ⅱ的制备

取10.0g原料ⅰ溶于100ml苯中，然后加入2.0g对甲苯磺酸，90℃反应，tlc监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到5.93g化合物ⅱ，产率62.5％；

步骤(2)：化合物ⅲ的制备

取5.8g化合物ⅱ溶于58.0ml氯仿中，加入7.99g间氯过氧苯甲酸，反应一段时间后，tlc显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤，萃取，浓缩得到4.58g化合物ⅲ，核磁同实施例1，产率75.3％；

步骤(3)：化合物ⅳ的制备

取4.5g化合物ⅲ溶于45.0ml甲醇中，加入0.56g的硼氢化锂，搅拌至tlc显示反应完全。加饱和氯化铵淬灭，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到2.86g化合物ⅳ，产率63.2％；

步骤(4)：化合物ⅴ的制备

取2.8g化合物ⅳ溶于28.0ml的dmf，加入0.32g氢化钠，加入2.26g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到2.11g化合物ⅴ，产率72.3％。

步骤(5)：目标化合物ⅵ的制备

以上所述实施例为本发明优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

挖贝网 11月1日消息，新威凌（871634）获得证监会核发的IPO批文，将进入发行环节。公司拟IPO募资约1.25亿元，保荐机构为中泰证券。

据北交所官网显示，新威凌申报材料于6月28日获受理，9月22日过会，10月14日提交注册，10月26日获证监会注册，拿到发行批文。

招股书披露，公司拟IPO募资约1.25亿元，用于四川生产基地超细高纯锌基料生产线建设项目、湖南生产基地年产2.55万吨超细锌粉生产线自动化技改项目及研发检测中心建设项目、补充流动资金。

挖贝研究院资料显示，新威凌是一家专业化从事球状锌粉、片状锌粉、不规则状锌粉等锌金属深加工系列产品的生产型企业，产品广泛应用于富锌防腐涂料、化工、粉末镀锌、渗锌、有色冶金、医药等领域。

公司拥有发明专利6项、实用新型专利45项，子公司湖南新威凌系国家级专精特新小巨人企业（2022年8月工信部第四批）；公司系长沙市专精特新企业。

业绩方面，2022年上半年，公司实现营业收入3亿元，同比增长9.66%，净利润为1035万元。